Las células de cáncer de mama producen colesterol en masa para alimentar la metástasis
ARRIBA: ISTOCK.COM, Christoph Burgstedt
Los altos niveles de colesterol en la sangre, como resultado de la dieta o la enfermedad, se han asociado con un mayor riesgo de recurrencia del cáncer de mama. Los estudios sugieren que las células cancerosas pueden usar esta molécula para impulsar el crecimiento del tumor o para dañar el sistema inmunológico. Pero un estudio publicado esta semana (2 de febrero) en Molecular Therapy informa que la síntesis de colesterol también puede tener lugar dentro de las propias células tumorales, estimulando el crecimiento metastásico. Este proceso está mediado por la comunicación entre las células del cáncer de mama triple negativo (TNBC) y los fibroblastos de los pulmones. Los investigadores pudieron inhibir esta cascada de señalización y reducir la metástasis pulmonar al tratar a los ratones con las estatinas, los medicamentos más comunes para reducir el colesterol.
Este estudio proporciona una ruta prometedora a través de la cual las vías del colesterol podrían dirigirse para tratar el TNBC, que es en concordancia con los estudios epidemiológicos que muestran un beneficio potencial de las estatinas en pacientes que han sido diagnosticados con TNBC, escribe el oncólogo de radiación y epidemiólogo del cáncer de MD Anderson Kevin Nead, quien no participó en el trabajo, en un correo electrónico a The Scientist.
El TNBC es un cáncer particularmente difícil de tratar. Su nombre refleja la falta de tres receptores de superficie celular, que se encuentran en otros subtipos de cáncer de mama, que comúnmente son el objetivo durante el tratamiento. Los pacientes con TNBC tienen una tasa de mortalidad más alta que las personas con otros subtipos, dice Bingchen Han, investigadora del cáncer en el Centro Médico Cedars-Sinai en Los Ángeles y coautora del nuevo estudio. Otro sello distintivo de TNBC es su propensión a propagarse a otros órganos, especialmente a los pulmones y el cerebro. Han explica que él y sus colegas estaban interesados en comprender mejor la base molecular detrás de esta tendencia a hacer metástasis.
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Han y sus Los coautores primero observaron el perfil de expresión génica de las células TNBC, en busca de factores clave secretados que puedan allanar el camino hacia la colonización del pulmón. Usando células cultivadas, compararon el perfil de las células tumorales con niveles bajos y altos de un biomarcador que se usa como predictor de metástasis pulmonar de TNBC, y encontraron un grupo de quimiocinas que estaban significativamente reguladas al alza en las células TNBC propensas a la metástasis. Al analizar muestras de tumores de mama humanos, Han y sus colegas también encontraron que los niveles más altos de expresión de estas quimiocinas se correlacionaban negativamente con el tiempo que los pacientes con cáncer de mama sobrevivían sin metástasis en el pulmón. Los experimentos en ratones demostraron que la eliminación de estas moléculas de señalización en las células tumorales de mama redujo significativamente la presencia de tejido canceroso en los pulmones de los animales. p>Han y sus colegas se propusieron desentrañar los detalles de cómo estas quimiocinas terminan alimentando la metástasis. Una serie de experimentos en líneas celulares humanas y de ratón y en ratones con TNBC les llevó al descubrimiento de una cascada de señalización que funciona como un bucle de retroalimentación positiva entre las células tumorales y las células pulmonares. Las quimiocinas reguladas al alza identificadas por primera vez en las células TNBC (conocidas como CXCL1, 2 y 8) estimulan los fibroblastos en el pulmón para que secreten otras quimiocinas (CCL2 y 7) que retroalimentan a las células cancerosas diseminadas en el sitio metastásico del pulmón y las impulsan a sintetizar colesterol. . Esta molécula luego induce la formación de nuevos vasos sanguíneos en el pulmón, lo cual es fundamental para la metástasis.
La participación de los colesteroles en el proceso fue inesperada, dice Han. El colesterol se ha asociado con malos resultados en pacientes con cáncer de mama, por ejemplo, al alterar la respuesta inmunitaria, seleccionar células con mayor capacidad metastásica o promover la secreción de vesículas extracelulares que estimulan la progresión del cáncer de mama. Pero Han dice que este estudio es el primero en informar que el colesterol recién sintetizado juega un papel en la metástasis pulmonar de pacientes con cáncer de mama triple negativo. No es el colesterol que proviene de los alimentos, agrega, sino de las propias células tumorales.
Estas células cancerosas han encontrado una manera de producir su propio colesterol engañando a los fibroblastos para que secreten factores las células cancerosas comiencen a producir colesterol, entre otros factores involucrados en la formación de nuevos vasos sanguíneos, Erik Nelson, farmacólogo oncológico de la Universidad de Illinois en Urbana-Champaign que no participó en este estudio, escribe en un correo electrónico a The Científico. Esto revela una función novedosa para el colesterol, que se suma a una lista cada vez mayor de cómo las células cancerosas pueden usar el colesterol para su beneficio, agrega.
Han y sus colegas usaron simvastatina, una estatina aprobada para reducir los niveles de colesterol. , para tratar TNBC en un modelo de ratón. El fármaco se administró por vía nasal a los ratones utilizando nanopartículas que se dirigen específicamente a las células tumorales. Los ratones sometidos a este tratamiento tenían menos nódulos metastásicos y una densidad de vasos sanguíneos reducida en el sitio metastásico del pulmón en comparación con un grupo de control que solo recibió la nanopartícula sin el fármaco.
Estudios retrospectivos en pacientes con cáncer de mama que toman estatinas sugieren que estos medicamentos pueden reducir la recurrencia y la mortalidad del cáncer de mama. Sin embargo, en este momento, es difícil decir exactamente por qué, dice Nelson, y si afectan el ciclo de comunicación celular descrito aquí. Pero el nuevo estudio ofrece más apoyo al beneficio potencial de las estatinas en pacientes con TNBC, dice Nead.
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Todavía estos resultados aún necesitan ser validados en humanos, le dijeron Nelson y Nead a The Scientist. Han está de acuerdo y agrega que su equipo planea continuar mejorando la combinación de nanopartículas y simvastatina que usaron en este estudio. La especificidad de las nanopartículas expone a las células tumorales a niveles más altos del fármaco en comparación con la administración oral y, por lo tanto, puede aumentar su efecto sobre ellas, explica. Pero también reconoce que estos estudios se encuentran en una etapa inicial y que aún queda un largo camino por recorrer antes de que las nanopartículas puedan usarse para tratar pacientes con cáncer.