Las células inmunitarias del cerebro juegan un papel clave en la relación entre los microbios intestinales y los depósitos de b-amiloide
La microglía en el cerebro de ratones macho con enfermedad de Alzheimer tiene un aspecto neurodegenerativo y está asociada con placas de beta amiloide en el cerebro (izquierda), mientras que el tratamiento de los ratones con antibióticos en una etapa temprana de la vida conduce a una microglía neuroprotectora y a una amiloidosis reducida (centro). Los efectos beneficiosos de los antibióticos pueden revertirse con un simple trasplante de materia fecal (derecha). Crédito: de Dodiya et al., Journal of Experimental Medicine, 2021
Una nueva investigación de la Universidad de Chicago apunta a la microglía, células inmunitarias clave en el cerebro, como un mediador clave en la relación entre el microbioma intestinal y la beta-amiloide depósitos en ratones machos en un modelo de la enfermedad de Alzheimer. Los resultados, publicados el 2 de diciembre en Journal of Experimental Medicine, indican que las células inmunes del cerebro y su conexión con nuestros microbios intestinales pueden ser un objetivo importante para prevenir y tratar la demencia en pacientes humanos.
El estudio se basa en investigaciones anteriores que muestran que las perturbaciones en el microbioma intestinal, inducidas por el tratamiento con antibióticos durante los primeros años de vida, podrían reducir algunos de los signos distintivos de la enfermedad de Alzheimer (EA) en ratones machos, pero no en hembras.
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«Nuestro trabajo anterior ha demostrado que si se administran antibióticos a los ratones poco después del nacimiento, se observa una reducción de la deposición de amiloide específicamente en animales machos de este modelo particular de la enfermedad de Alzheimer», dijo el autor principal Sangram Sisodia, Ph. D., Thomas A. Reynolds Sr. Familia Profesor de Neurobiología. «Paralelamente, en el pasado, observamos la biología de la microglía en el cerebro y descubrimos que en los animales machos hay cambios significativos en la expresión génica y las morfologías de las células. En este estudio, decidimos analizar la microglía específicamente en el contexto de este paradigma».
El estudio se realizó con ratones APPPS1-21, un modelo genético popular de AD. Estos animales desarrollan patologías asociadas con la EA, incluidas las placas amiloides que se cree que juegan un papel central en la condición neurodegenerativa. En contraste con el trabajo anterior, el nuevo estudio implicó tratar a los ratones con antibióticos durante solo una semana antes de su vida. Incluso con un tratamiento tan corto, los investigadores observaron una reducción drástica en los niveles de b-amiloide en el cerebro masculino a las 9 semanas de edad. Es importante destacar que los ratones hembra no mostraron tales diferencias.
Además, el equipo de investigación, dirigido por Hemraj Dodiya, Ph.D., becario postdoctoral en el laboratorio de Sisodia, determinó que la reducción de las placas de amiloide estaba relacionada directamente a los cambios en el microbioma intestinal mediante la realización de trasplantes diarios de materia fecal (FMT) en ratones macho que habían sido tratados con antibióticos. La restauración del microbioma preantibiótico con FMT restauró por completo las placas de b-amiloide, como si los ratones nunca hubieran estado expuestos a antibióticos. Además, la microglía aparentemente «neuroprotectora» en ratones machos tratados con antibióticos se convirtió en microglía de tipo «neurodegenerativo» con FMT, como si nunca hubieran estado expuestos a antibióticos.
«La microglía tiene memoria ”, dijo Sisodia. «No sabemos exactamente qué es esta memoria, pero sabemos que pueden responder a un patógeno o a una perturbación cambiando su forma y expresión génica y pueden mantener esos cambios durante mucho tiempo. Lo que estamos viendo en este estudio es que después del tratamiento con antibióticos temprano en la vida, la deposición de amiloide se reduce significativamente en los machos y no en las hembras. Y vemos que el transcriptoma microglial también cambia su expresión génica. Pero si alimenta bacterias presentes en las heces de otro ratón no tratado con antibióticos. ratones tratados, restaura la patología, así como el fenotipo microglial. La pregunta final es, ¿son las microglias responsables de la amiloidosis y, de ser así, cómo lo hacen?»
Para responder a esto pregunta, los investigadores dieron a los ratones un medicamento llamado PLX5622, que mata la microglía en el cerebro del ratón, así como algunas células inmunitarias periféricas en el torrente sanguíneo. Descubrieron que sin microglía, el tratamiento con antibióticos no tuvo impacto en la amiloidosis en el cerebro, lo que indica que la microglía es fundamental para mediar este efecto.
«Realmente, este estudio nos muestra tres cosas clave», dijo primer autor Dodiya. «La primera es que vemos estos cambios específicos del sexo en la amiloidosis en el cerebro después de las perturbaciones tempranas de la vida en el microbioma intestinal. La segunda es que simplemente realizar un trasplante de materia fecal es suficiente para restaurar la amiloidosis después del tratamiento con antibióticos, y la tercera es que la microglía es un factor esencial que impulsa los cambios iniciados por el microbioma».
El equipo de investigación está realizando más estudios que apuntan más directamente a la microglía para garantizar que los efectos de PLX5622 en las células inmunitarias innatas de todo el cuerpo no afecten amiloidosis en el cerebro. Esperan aclarar qué señales envía el intestino al cerebro que conducen a estos cambios en la microglía y cómo eso a su vez conduce a cambios en las placas amiloides.
El equipo también está explorando la cuestión de por qué estos efectos solo se ven en ratones machos. «Es un efecto asombroso», dijo Sisodia. «En las hembras, la microglía no parece verse afectada en absoluto por las perturbaciones en el microbioma. Investigaciones anteriores han demostrado que la microglía de animales machos y hembras es muy diferente durante el desarrollo y el envejecimiento, pero ¿cuáles son los factores contribuyentes? Es probable que sea un efecto de las hormonas sexuales, pero entonces, ¿cuáles son los efectos en el microbioma?»
Aclarar esta pregunta podría ser importante para tratar la EA en pacientes humanos. «Las mujeres tienen un mayor riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer que los hombres y, por lo general, se les diagnostica antes», dijo Sisodia. «Si entendiéramos qué moléculas están en juego, tal vez podríamos entender mejor cómo abordar esta enfermedad y por qué vemos estas diferencias entre hombres y mujeres».
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El tratamiento con antibióticos alivia los síntomas de la enfermedad de Alzheimer en ratones machos, revela un estudio Más información: Hemraj B. Dodiya et al, Gut microbiotadriven brain A amiloidosis en ratones requiere microglia, Journal of Medicina Experimental (2021). DOI: 10.1084/jem.20200895 Información de la revista: Journal of Experimental Medicine
Proporcionado por el Centro Médico de la Universidad de Chicago Cita: Las células inmunitarias del cerebro juegan un papel clave en relación entre los microbios intestinales y los depósitos de b-amiloide (2 de diciembre de 2021) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-12-immune-cells-brain-key-role.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.