Las células inmunitarias pueden generar paquetes mortales
FLICKR; NIAID/SETH PINCUS, ELIZABETH FISCHER, AUSTIN ATHMAN
Para que el VIH se convierta en SIDA, el virus debe agotar un subconjunto de células inmunitarias llamadas células T CD4+, lo que inhabilita el sistema inmunitario adaptativo de una persona infectada. en el proceso. Los detalles de cómo el VIH mata precisamente a estas células T han salido a la luz recientemente, y un estudio publicado en Cell Reports el mes pasado (27 de agosto) sugiere que el proceso difiere de lo que muchos científicos esperaban. Los investigadores han descubierto que el virus es más letal para las células T CD4+ cuando se transfiere de las células activas a las que están en reposo.
“Lo que muestran nuestros datos es que el principal mecanismo subyacente al agotamiento de las células T CD4+ . . . requiere transmisión de célula a célula” dijo el coautor del estudio Warner Greene, inmunólogo del Instituto Gladstone de Virología e Inmunología y la Universidad de California, San Francisco.
Aunque los investigadores del VIH sabían que la transmisión intracelular del…
Hace cinco años, el grupo informó que cuando infectaron células de amígdalas humanas con VIH en cultivo, el 95 por ciento de las células T CD4+ que murieron lo hicieron antes de que el virus tuviera la oportunidad de reproducirse dentro de ellas. Greene le dijo a The Scientist que estas células transeúntes no son lo suficientemente activas para facilitar la replicación viral; normalmente mueren sin producir más VIH. En el estudio actual, el equipo encontró que estas son las mismas células en el extremo receptor de la transmisión intracelular y responden a las partículas virales entrantes iniciando una vía inmune intracelular autodestructiva llamada piroptosis.
El objetivo La célula es realmente asaltada por una gran cantidad de partículas virales, dijo Walther Mothes, quien estudia la patogénesis microbiana en la Escuela de Medicina de Yale pero no participó en el presente estudio. Una vez dentro, el ADN del virus actúa como una señal de peligro que activa una proteína llamada caspasa 1, que puede iniciar la muerte celular de varias maneras, incluida la apertura de poros que alteran el equilibrio iónico de las células y la liberación de señales inflamatorias que reclutan otras células inmunitarias. Esto, dijo Greene, podría desencadenar un círculo vicioso que reclute nuevas células T CD4+ en el sitio de la infección, donde también pueden infectarse. Lo que originalmente se diseñó como un mecanismo defensivo parece parte integral de un molino que ocurre en los tejidos que destruye las células T CD4+, dijo Greene.
Mothes señaló que este modelo de muerte de las células T CD4+, aunque intrigante , debe confirmarse en modelos animales de VIH usando la cepa viral que causa la mayoría de los casos de SIDA.
Antes de este estudio, muchas personas sentían que las células T se estaban acabando, dijo Deborah Anderson, un microbiólogo de la Facultad de Medicina de la Universidad de Boston que no participó en el trabajo. Este es el primer artículo que describe este efecto de muerte celular, y necesita ser ampliado, pero. . . podría explicar la progresión del VIH al SIDA.
Greene dijo que los científicos en el campo del VIH pasaron por alto este mecanismo de muerte debido a que se centraron en las células sanguíneas circulantes en lugar de las células inmunitarias incrustadas en los tejidos. Resulta que las células T CD4+ de la sangre son completamente resistentes a esta vía de muerte porque están demasiado descansadas, dijo. Están en un profundo estado de sueño.
Su grupo también descubrió que cuando las células T CD4+ transmitidas por la sangre se cultivaban con sus contrapartes de las amígdalas, las primeras células tenían más probabilidades de sucumbir a la piroptosis; los investigadores ahora están trabajando para determinar por qué.
Mientras tanto, Greene y otros se están enfocando en posibles objetivos farmacológicos identificados por estos estudios. Lo que realmente está impulsando la patogénesis del VIH es la combinación del agotamiento de las células T CD4+ y la inflamación, dijo Greene. Esta vía piroptósica se une a ambos eventos característicos. Las proteínas en la vía de la piroptosis, como la caspasa 1, podrían ser posibles dianas terapéuticas para prevenir la transición del VIH al SIDA, añadió.
El proceso de transmisión viral de célula a célula también podría verse interrumpido. Las células T CD4+ transfieren el VIH a través de conexiones llamadas sinapsis virológicas que requieren interacciones entre varias proteínas de la membrana celular, como ICAM-1 y LFA-1. Ya existen anticuerpos que bloquean estas conexiones, y Greene planea probarlos en modelos animales de VIH. Sin embargo, advirtió, el bloqueo de estas proteínas sistémicamente podría debilitar todo el sistema inmunitario.
Anderson dijo que su laboratorio también está trabajando en anticuerpos para bloquear la transmisión viral de célula a célula en los sitios de infección, como la mucosa genital. tejidos Ha diseñado un anillo vaginal que puede liberar localmente anticuerpos que se unen a los viriones libres y bloquean las sinapsis virológicas entre las células T CD4+.
Los investigadores del VIH continúan apreciando mejor el papel de la transmisión de célula a célula en la larga agotamiento a largo plazo de las células T CD4+, dijo Anderson. Hasta hace poco, agregó, ha sido como un punto ciego en el campo.
NLK Galloway et al., Se requiere la transmisión de célula a célula del VIH-1 para desencadenar la muerte piroptótica de los linfoides -linfocitos T CD4 derivados de tejido, Cell Reports, 12:1555-63, 2015.
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