Las células moribundas empujan al sistema inmunitario del ratón a eliminar los tumores

ARRIBA: © ISTOCK.COM, DR_MICROBE

Todos los días, miles de millones de nuestras células mueren en silencio y de manera ordenada al activar un programa de suicidio celular conocido como apoptosis. Pero otros, a menudo cuando están infectados con virus, optan por una forma más desordenada y violenta: la necroptosis, que aprovecha el sistema inmunitario para atacar y matar las propias células del cuerpo.

En los últimos años, Los biólogos han comenzado a investigar si la activación de la necroptosis en las células cancerosas podría persuadir de manera similar al sistema inmunitario para que ataque los tumores. Ahora, los investigadores muestran que inyectar células que experimentan necroptosis en tumores de ratones dirige a las células T asesinas para atacar las neoplasias malignas y retardar su crecimiento. Además, encuentran que hacer que las células tumorales produzcan una enzima que induce la necroptosis es suficiente para iniciar el proceso de retraso en el crecimiento del tumor, una estrategia que los autores creen que podría aumentar la eficacia de las inmunoterapias existentes. Los resultados se publicaron hoy (21 de junio) en Science Immunology.

“Agrega más evidencia [que apuntar] a esto…

Para investigar Los efectos de las células necroptóticas en los tumores, la estudiante de doctorado Annelise Snyder de la Universidad de Washington, junto con sus colegas, diseñaron células cancerosas en las que se activó la enzima proteica RIPK3 que desencadena la vía necroptótica. Ella inyectó las células en tumores de melanoma o adenocarcinoma de ratón que los animales portaban en sus costados. Durante la semana siguiente, el equipo observó que el crecimiento del tumor de los animales se ralentizaba, un proceso que los resultados posteriores revelaron que dependía de la presencia de células T asesinas. Es importante destacar que estos animales sobrevivieron mucho más tiempo que los ratones que habían recibido inyecciones de células cancerosas que tenían activadas las enzimas inductoras de la apoptosis.

En el primer experimento, las células necroptóticas inyectadas se derivaron de la misma línea celular que las tumores, y portaban los mismos antígenos de superficie celular. Pero para sorpresa de los investigadores, fueron testigos de la misma desaceleración del crecimiento tumoral cuando, en cambio, inyectaron células necroptóticas de una línea celular de fibroblastos sanos en los tumores. Que las células necroptóticas no tengan que portar ningún antígeno tumoral para tener este efecto fue un hallazgo notable para el autor principal Andrew Oberst, inmunólogo oncológico de la Universidad de Washington.

Para él, sugiere que las células necroptóticas no Dirigir a las células T para que se dirijan a los tumores mostrando antígenos particulares, pero más bien secretando citoquinas y quimioquinas particulares que activan las células T locales que residen alrededor del tumor y ya están preparadas para atacar esas células cancerosas, pero necesitan un empujón externo para activarse. La ubicación lo es todo, le dice Oberst a The Scientist. Realizar este cambio en el microambiente tumoral mediante la introducción de células necroptóticas. . . es realmente lo que permite que esto funcione.

La investigación previa de su laboratorio ha demostrado que la enzima RIPK3 puede impulsar a las células a generar quimiocinas y citocinas inflamatorias durante la muerte celular, lo que puede estimular las células T asesinas.

Experimentos posteriores parecieron respaldar la importancia de las citocinas y las quimiocinas en la estimulación del sistema inmunitario. Por ejemplo, cuando los investigadores trataron las células necroptóticas para reducir la producción de esas citocinas y luego las inyectaron en los tumores, no notaron la desaceleración del crecimiento que habían observado en experimentos anteriores. Esto fue sorprendente porque durante mucho tiempo se pensó que la necroptosis en sí misma provoca el sistema inmunológico. Sin embargo, no es realmente la muerte en sí misma, el estallido de la celda, ese es el evento clave, agrega. Si simplemente inducimos la lisis celular, no vemos el mismo efecto.

Es un estudio muy bien hecho y elegante, señala Dmitri Krysko, biólogo del cáncer en el Instituto de Investigación del Cáncer en Gante, Bélgica, que no participó en el estudio, en un correo electrónico. Ya se sabía que las células cancerosas necroptóticas producen una respuesta inmunitaria, como su laboratorio y otros han demostrado, pero los mecanismos involucrados estaban en gran parte inexplorados, dice.

Desencadenar la necroptosis se considera una estrategia atractiva sobre la inducción de la apoptosis porque muchos tumores desarrollan formas bloquear o evadir la apoptosis, escribe. Sin embargo, es importante enfatizar que muchos cánceres a menudo también desarrollan resistencia a la necroptosis. Por ejemplo, se sabe que varias líneas de células cancerosas y cánceres como el cáncer de mama y la leucemia mieloide aguda pierden la expresión de RIPK3, agrega.

En un experimento adicional, Oberst y su equipo exploraron una forma de solucionar este problema. problema: si pudieran administrar la enzima RIPK3 directamente en las células tumorales, incluso las células cancerosas que han perdido la capacidad de producir la enzima u otros componentes de la vía necroptótica aún liberarían las citocinas y quimiocinas inmunoestimulantes. Diseñaron genéticamente un virus para expresar una forma específica del gen para RIPK3 de modo que estaría constantemente activo. Una vez inyectado en tumores de melanoma, el vector tuvo un efecto de control de tumores similar al observado en experimentos anteriores. Además, cuando administraron el virus en combinación con un bloqueo de puntos de control inmunitario (una inmunoterapia que funciona mediante la inhibición de moléculas que suprimen el sistema inmunitario), esto condujo a una eliminación del tumor más duradera.

Ese es un hallazgo bastante importante, señala Tait, porque hemos estado hablando de esto en el campo, apuntando a la necroptosis de diferentes maneras, pero en realidad es muy difícil encontrar una forma en que se pueda hacer en las células tumorales. Los autores muestran muy bien que este enfoque viral podría ser una forma de inducir la activación de RIPK3 en las células. Lo único es que no estábamos seguros de si la activación sistemática de RIPK3 tendría efectos tóxicos no deseados.

Oberst sugiere que el enfoque de administración viral puede ser una vía interesante para explorar en futuras investigaciones. Por supuesto, hay un largo camino por recorrer desde los modelos tumorales realmente simples que usamos hasta cualquier cosa que sea directamente aplicable clínicamente.

AG Snyder et al., Activación intratumoral de los componentes de la vía necroptótica RIPK1 y RIPK3 potencian la inmunidad antitumoral, Science Immunology, doi:10.1126/sciimmunol.aaw2004, 2019. 

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