¿Las estatinas estimulan el crecimiento óseo?
WIKIMEDIA, GEORGE SHUKLINLas estatinas pueden ayudar al crecimiento óseo en personas con enanismo causado por mutaciones en el gen FGFR3, según un estudio publicado hoy (17 de septiembre) en Naturaleza. Los investigadores identificaron las propiedades estimulantes del crecimiento del fármaco reductor del colesterol durante una evaluación utilizando células madre pluripotentes inducidas (iPSC) derivadas de pacientes. células de la piel que se diferenciaron en células productoras de cartílago llamadas condrocitos. Los pacientes tenían la forma más común de enanismo, la acondroplasia, así como un trastorno más raro, llamado displasia tanatofórica tipo 1 (TD1), que suele ser fatal en una etapa temprana de la vida.
La obtención de condrocitos de los pacientes es un proceso invasivo proceso que rara vez se lleva a cabo, explicó el coautor Noriyuki Tsumaki de la Universidad de Kyoto en Japón. Esto hace que sea difícil evaluar cómo funcionan las mutaciones de FGFR3 en las células humanas y qué se podría hacer para tratar a las personas con estas anomalías.
“La belleza de las células iPS es que cualquier célula El tipo se puede usar desde el…
Definitivamente muestran que el modelo celular realmente está funcionando y es muy interesante tener eso, dijo Elvire Gouze, quien estudia la acondroplasia en el Instituto Francés de Salud e Investigación Médica. (INSERMA). Gouze dijo que está interesada en usar el modelo en su propia investigación en el futuro.
El estudio es una prueba maravillosa del principio que las estatinas pueden mejorar. . . la hiperseñalización del FGFR3 mutante, dijo Andrea Superti-Furga, pediatra que estudia enfermedades genéticas del esqueleto en la Universidad de Lausana en Suiza. Dicho esto, este artículo plantea muchas preguntas.
Los investigadores utilizaron un conjunto de instrucciones derivadas previamente para crear iPSC a partir de células de la piel y luego diferenciarlas en condrocitos, creando, por primera vez , líneas de células madre específicas del paciente de tres pacientes con TD1 y tres pacientes con acondroplasia. También produjeron condrocitos a partir de células de la piel de personas sanas.
Los condrocitos formaron grupos de células incrustadas en el cartílago. Pero mientras que el cartílago de las células sanas parecía normal, el cartílago de las células mutadas no se desarrolló normalmente, según lo medido por la baja presencia de un marcador de cartílago.
No existen tratamientos específicos para la acondroplasia ni para la TD1, aunque hay un compuestopéptido natriurético tipo c (CNP)que se está probando actualmente en un ensayo clínico de fase 2 para tratar la acondroplasia.
Los investigadores decidieron examinar fármacos por su capacidad para rescatar la producción de cartílago de los condrocitos. Encontraron que tanto el CNP como las estatinas llevaron a las células a producir cartílago menos degradado. Anteriormente se había demostrado que las estatinas aumentaban el crecimiento óseo en roedores.
El mecanismo exacto por el cual las estatinas estimulan la producción adecuada de cartílago no está claro, dijo Tsumaki. Curiosamente, su equipo encontró que los niveles de proteína FGFR3, pero no los niveles de ARNm de FGFR3, se redujeron en las células tratadas con estatinas, lo que indica que el fármaco aceleró la degradación de la proteína. Trabajos anteriores han demostrado que FGFR3 es una molécula de señalización que reside en las membranas de los condrocitos. Las mutaciones de FGFR3 en la acondroplasia y TD1 son mutaciones de ganancia de función, lo que significa que la proteína mutante interfiere activamente con los procesos celulares. Las estatinas pueden simplemente aumentar la producción de cartílago al eliminar el FGFR3 mutante sobreexpresado, señalaron los investigadores.
El equipo luego evaluó los efectos de las estatinas en ratones con mutaciones que causan acondroplasia. en FGFR3, encontrando que algunos de los huesos de los animales se alargaron en presencia de la droga.
Aún así, muchas preguntas deben responderse antes de probar las estatinas en niños humanos con enanismo. . Laurence Legeai-Mallet de INSERM señaló que el crecimiento óseo observado en ratones no fue espectacular. Es un fenotipo muy leve, dijo. No observaron un efecto fuerte.
Y Gouze notó que tanto los ratones de tipo salvaje como los mutantes variaban en tamaño; el ratón mutante más pequeño del estudio era más grande que el ratón de tipo salvaje más pequeño.
Todavía no está claro si las estatinas son seguras para su uso en niños pequeños. Dado que los síntomas de la TD1 y la acondroplasia comienzan a manifestarse incluso antes del nacimiento, podría ser deseable comenzar a administrar estatinas a los niños lo antes posible, tal vez incluso antes del nacimiento para los niños con TD1. Pero aunque se ha demostrado que las estatinas son seguras para los adultos e incluso se han usado en algunos niños mayores con trastornos del colesterol, no hay datos sobre su seguridad para los bebés. Una preocupación es que el colesterol en sí mismo es clave para construir las membranas de las células y particularmente para el desarrollo del cerebro en los niños en desarrollo.
Antes de pasar a las pruebas clínicas, la seguridad y la eficacia de las estatinas para la condrodisplasia FGFR3 deben probarse exhaustivamente en modelos animales. , dijo Tsumaki.
Superti-Furga también advirtió que muchas cosas que pueden funcionar en ratones con sus pequeños huesos microscópicos pueden no funcionar en humanos, que tienen un cartílago poco vascularizado.
Sin embargo, el uso de estatinas para tratar a personas con mutaciones en FGFR3 sigue siendo una perspectiva muy interesante que sin duda debe explorarse con alta prioridad, agregó Superti-Furga.
A. Yamashita et al., El tratamiento con estatinas rescata los fenotipos de displasia esquelética FGFR3, Nature, doi:10.1038/nature13775, 2014.
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