Las infecciones intestinales ayudan a proteger las neuronas intestinales de daños futuros
ARRIBA: Salmonella invade el epitelio intestinal NIAID
Las infecciones digestivas pueden causar estragos en el sistema nervioso entérico, lo que lleva a Problemas digestivos persistentes. Pero, si tienen una ventaja, es que pueden fortalecer el intestino contra futuros ataques: las neuronas intestinales de ratones previamente infectados con gusanos intestinales o bacterias patógenas fueron más resistentes a las infecciones por Salmonella , Los investigadores informan el 11 de noviembre en Cell.
A diferencia de las células epiteliales intestinales, cuya rápida renovación ayuda al intestino a curarse rápidamente de la destrucción del tejido, las neuronas intestinales generalmente sufren daños duraderos durante infecciones y afecciones inflamatorias como como el síndrome del intestino irritable (SII) o la enfermedad de Crohn. Dado que estas neuronas son importantes para todo, desde controlar la motilidad intestinal hasta la secreción de hormonas, este daño tiene consecuencias duraderas y a menudo dolorosas.
El autor principal del estudio, Daniel Mucida, inmunólogo de la Universidad Rockefeller e investigador del HHMI, y sus colegas había observado recientemente que la infección por Salmonella desencadena la muerte de neuronas entéricas a largo plazo en ratones. Sin embargo, también vieron que los macrófagos en el intestino evitan parte de esa muerte celular, a pesar de que no mataron a las bacterias directamente. Este es un ejemplo clásico de tolerancia a la enfermedad, explica Mucida, una vía que no controla cuántos patógenos hay en su cuerpo, sino cómo el cuerpo lidia con la inflamación y el daño tisular causado por los patógenos.
Ver Podría Tolerar ¿Sería mejor la enfermedad que combatirla?
Dado que prevenir la muerte neuronal durante las infecciones entéricas podría ayudar a las personas con afecciones intestinales inflamatorias como el SII, Mucida dice que su equipo quería seguir investigando cómo funciona esta protección. Así que los investigadores volvieron al modelo de infección bacteriana por Salmonella que usaron en su artículo anterior, pero con un giro: esta vez, infectaron ratones con un tipo diferente de bacteria intestinal, esperaron tres semanas para que la infección se disipara. claro, y luego infectó a los ratones con Salmonella.
Los ratones que habían sido preinfectados tenían menos muerte neuronal, macrófagos más protectores y motilidad intestinal mejorada en comparación con los ratones que habían sido solo infectados con Salmonella, a pesar de que ambos grupos de ratones tenían la misma cantidad de bacterias en sus intestinos durante la segunda infección, lo que sugiere que la infección inicial estaba provocando una protección persistente del tejido. El principal avance que aporta este artículo es demostrar que existe [un] efecto duradero de tolerancia a la enfermedad inducido por la infección, dice Mucida.
Y este fenómeno similar a la memoria no era específico de las infecciones bacterianas. Para su sorpresa, los investigadores descubrieron que la infección previa de los ratones con gusanos intestinales, un patógeno completamente diferente, desencadenó una protección neuronal casi idéntica por parte de los macrófagos durante la infección posterior con Salmonella, incluso cuando las bacterias se introdujeron seis meses después de que los gusanos fueran eliminados. . (Según su manuscrito, las infecciones del parásito que usaron, Strongyloides venezulenesis, duran 12 días o menos).
A través de los experimentos de preinfección del gusano, el grupo de Mucidas descubrió que un El tipo de célula inmunitaria adicional fue fundamental para la protección neuronal: los eosinófilos (llamados así por la predilección de las células por absorber el tinte de eosina rosado en sus gránulos moteados durante las técnicas de tinción celular tradicionales). De hecho, los experimentos de los equipos sugirieron que los eosinófilos estaban ayudando a coordinar los macrófagos protectores de las neuronas que habían observado en su artículo anterior: cuando se agotaron los eosinófilos, había menos macrófagos protectores. Los investigadores demostraron además que dos citocinas clave producidas por los eosinófilos IL-4 e IL-13 eran esenciales para orquestar los macrófagos neuroprotectores, y que agregar estas citocinas durante la infección por Salmonella fue suficiente para impulsar la neuroprotección en ausencia de preinfecciones.
Macrófagos (cian) entre nervios dispersos (magenta) en tejido intestinal de ratón 10 días después de la infección por Salmonella TOMASZ AHRENDS
También es sorprendente, dice el primer autor e inmunólogo de Rockefeller Tomasz Ahrends , estaba descubriendo que la infección por gusanos en el intestino en realidad reprogramaba la médula ósea para bombear más eosinófilos durante semanas después de la infección. Sin embargo, los cambios en la médula ósea por sí solos no fueron suficientes para proteger las neuronas en el intestino, tenían que ocurrir junto con cambios locales en el entorno intestinal. Ahrends dice que ahora está haciendo experimentos para ver si los cambios en los tejidos locales por sí solos son suficientes para una protección duradera.
El inmunólogo de la Universidad McGill Nargis Khan, que no participó en el estudio, dice que el artículo respalda la idea de que definitivamente necesita memoria para inducir tolerancia a la enfermedad, además de respuestas de memoria específicas de patógenos. También dice que el artículo vincula maravillosamente la tolerancia a la enfermedad con la forma en que los microbios en el intestino pueden regular el desarrollo de las células inmunitarias de la médula ósea, y se pregunta si los cambios en la médula ósea durante la infección intestinal también podrían promover la tolerancia a la enfermedad durante la infección posterior en otros tejidos. , como el hígado o los pulmones.
El hecho de que la infección pueda desaparecer durante meses y aún se vea ese efecto protector que tuvo esta infección va en contra del dogma de que las células inmunitarias innatas no tienen memoria, dice Ahrendsaaunque señala que el dogma ya está siendo puesto de cabeza por el trabajo sobre la inmunidad innata entrenada: la observación de que las infecciones previas pueden causar cambios epigenéticos en los precursores de células inmunitarias innatas en la médula ósea, lo que conduce a un mejor control de patógenos durante la infección posterior.</p
Mucida señala que el fenotipo que descubrieron es un poco diferente de la inmunidad innata entrenada, ya que no saben si se están produciendo cambios epigenéticos en el médula ósea, y porque los efectos a largo plazo son protectores de tejidos, en lugar de matar patógenos. De hecho, Ahrends dice que el trabajo respalda un cambio creciente en la forma en que los investigadores ven el sistema inmunológico. El objetivo principal no es combatir los patógenos, dice. Más bien, el sistema inmunológico está ahí para mantener la homeostasis.
Un viaje a la tienda de mascotas
Mucida dice que encontrar tolerancia a enfermedades en ratones de laboratorio hizo que el equipo se preguntara si el fenómeno también ocurre fuera del vivero. Así que los investigadores repitieron sus experimentos utilizando sujetos de prueba con mucha más experiencia en el mundo real que sus contrapartes criados en laboratorio: ratones domésticos a la venta en una tienda local de mascotas.
Cuando analicé estos ratones, vi toneladas de gusanos, dice Ahrends. En consecuencia, estos ratones tenían niveles más altos de eosinófilos y macrófagos, y perdían menos neuronas que los ratones de laboratorio por infecciones de Salmonella, lo que sugiere que una vida de exposición a patógenos intestinales había dejado sus intestinos completamente preparados para lidiar con los ataques de chinches intestinales.
Pensé que era realmente genial que analizaran ratones domésticos comprados en tiendas, dice el inmunólogo cardiovascular traslacional del Centro Médico de la Universidad de Radboud, Siroon Bekkering, que no participó en el estudio. Ella dice que para este tipo de estudio, es una gran adición a los ratones libres de patógenos específicos que la mayoría de los investigadores biomédicos usan en sus laboratorios, ya que su vida no estéril modela más de cerca el bombardeo constante con patógenos potenciales que las personas experimentan en su vida diaria. .
Realmente me interesaría ver si esto tiene algún tipo de potencial terapéutico [en humanos], dice Bekkering. Sin embargo, advierte que las personas no deben apresurarse a contraer infecciones por gusanos para proteger de forma preventiva sus neuronas intestinales de futuros episodios de intoxicación alimentaria. Ella dice que se pregunta si en lugar de infectar a las personas con helmintos, la exposición a ciertas partes de los gusanos sería suficiente para desencadenar el efecto neuroprotector casi como una vacuna que induce la tolerancia a la enfermedad.
Mucida y Ahrends dicen que actualmente están trabajando para determinar cómo los cambios en la médula ósea y el intestino contribuyen a la tolerancia duradera a la enfermedad, además de investigar si las infecciones virales entéricas inducen fenotipos protectores de tejidos similares.