Varias alteraciones genéticas en las células tumorales circulantes (CTC) se asociaron con resultados clínicos y resistencia a la terapia hormonal en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración ( mCRPC), según los resultados publicados en Molecular Cancer Research, una revista de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer.
Si bien solo una minoría de hombres con CPRCm tiene resistencia primaria a los inhibidores del receptor de andrógenos (AR) enzalutamida (Xtandi) o acetato de abiraterona (Yonsa o Zytiga), la mayoría de los hombres desarrollarán resistencia adquirida dentro de varios años, explicó el autor principal Andrew Armstrong. , MD, MSc, oncólogo médico del Duke Cancer Institute Center for Prostate and Urologic Cancers de la Universidad de Duke.
En el estudio PROPHECY publicado anteriormente, Armstrong y sus colegas encontraron que la presencia del empalme AR-V7 La variante en las CTC de pacientes con CPRCm se asoció con menos respuestas y una supervivencia general y libre de progresión más corta después del tratamiento con enzalutamida o abiraterona. Con base en estos resultados, la Red Nacional Integral del Cáncer incorporó la prueba AR-V7 sugerida en las pautas de práctica clínica para pacientes con mCRPC que han progresado después de una terapia hormonal, anotó Armstrong.
«Si bien estos hallazgos fueron alentadores, solo alrededor del 5 al 40 por ciento de los pacientes con mCRPC tienen CTC que son positivos para AR-V7, según el contexto de la enfermedad, lo que sugiere que otras alteraciones genéticas pueden desempeñar un papel en la resistencia a los medicamentos», agregó.
El último estudio es un análisis secundario retrospectivo del estudio PROPHECY. En este nuevo análisis, Armstrong y sus colegas identificaron alteraciones genómicas en las CTC negativas para AR-V7 de pacientes con CPRCm y examinaron las asociaciones entre estas alteraciones y los resultados clínicos.
Armstrong y sus colegas analizaron el ADN de las CTC agrupadas de pacientes individuales vs. ADN de línea germinal para alteraciones del número de copias genómicas completas que indican la ganancia o pérdida de material genético en 73 muestras de biopsia líquida recolectadas a lo largo del tiempo de 48 hombres con mCRPC tratados con inhibidores de AR en el estudio PROPHECY. También buscaron nuevas alteraciones genómicas asociadas con la resistencia adquirida a lo largo del tiempo mediante la realización de CTC agrupadas de pacientes individuales frente a la secuenciación del exoma completo de la línea germinal coincidente en 22 muestras tomadas antes y después de la progresión con enzalutamida o abiraterona.
Además de Al confirmar el trabajo anterior que sugería que los resultados deficientes de la inhibición de AR estaban asociados con la pérdida de PTEN, la ganancia de MYCN, la ganancia de AR y las mutaciones de TP53 en las CTC, los investigadores identificaron varias alteraciones novedosas asociadas con la respuesta a los inhibidores de AR. Las ganancias de ATM, NCOR2 y HSD17B4 se asociaron con la sensibilidad a los inhibidores de AR, mientras que las ganancias de BRCA2, APC, KDM5D, CYP11B1 y SPARC, y las pérdidas de CHD1, PHLPP1, ERG, ZFHX3 y NCOR2 se asociaron con resistencia primaria a AR inhibidores de AR.
«Nos sorprendió observar que una ganancia de BRCA2 se asoció con peores resultados en mCRPC resistente a los inhibidores de AR, ya que eso no se había descrito antes. Por lo general, la pérdida de BRCA2 se ha asociado con peores resultados», dijo Armstrong. «Nuestro hallazgo puede explicar cierta resistencia a los agentes que dañan el ADN y las terapias AR que no se ha entendido bien y requiere una mayor investigación mecánica». El presente estudio también es el primero en confirmar que la pérdida de CHD1 en las CTC se asocia con peores resultados para los pacientes con CPRCm en un entorno clínico, añadió Armstrong. Se demostró previamente que la pérdida o las mutaciones en CHD1 promueven la plasticidad del linaje en el cáncer de próstata.
Los pacientes que se beneficiaron de los inhibidores de AR (definidos como tener una supervivencia libre de progresión de al menos seis meses) tenían más probabilidades de tener CTC con alteraciones en los genes implicados en la reparación del ADN, el metabolismo de los esteroides, la plasticidad del linaje y la señalización de PI3K y WNT. Además, también se observaron ganancias de cromatina y epigenéticas vinculadas a una pérdida de CHD1 y una ganancia de KDM5D en pacientes que se beneficiaron de la inhibición de AR. Por el contrario, los pacientes que progresaron con los inhibidores de AR mostraron una evolución clonal de CTC con ganancias de los genes ATM, FOXA1, UGT2B17, KDM6A, CYP11B1 y MYC, y pérdidas adquiridas de NCOR1, ZFHX3 y ERG.
«Nuestro estudio refuerza que el análisis de la genómica de CTC tiene potencial para identificar y rastrear la resistencia a enfermedades o la eficacia con inhibidores de AR a lo largo del tiempo», dijo Armstrong. «Las nuevas alteraciones que identificamos deberán ser validadas por investigaciones adicionales, pero pueden representar candidatos prioritarios para nuevos objetivos farmacológicos».
Las limitaciones de este estudio incluyen el pequeño tamaño de la muestra, que limitó la capacidad de los investigadores para realizar análisis estadísticos. entre las alteraciones individuales y los resultados clínicos. La carga de la enfermedad y las diferencias en la sensibilidad de los ensayos genómicos en diferentes momentos debido a los cambios en las CTC en respuesta a la terapia y en la progresión pueden tener resultados genómicos sesgados. Finalmente, algunas alteraciones identificadas pueden representar un cambio de pasajeros de bajo nivel relacionado con la carga de la enfermedad o la inestabilidad genómica, en lugar de factores relacionados con el cáncer. Las alteraciones genómicas identificadas requieren estudios mecánicos para determinar su relevancia biológica y clínica para el tratamiento, anotó Armstrong.
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El equipo identifica biomarcadores sanguíneos en células tumorales cancerosas resistentes a los medicamentos Más información: Molecular Cancer Research (2021). DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-20-0975 Información de la revista: Molecular Cancer Research
Proporcionado por la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer Cita: Las mutaciones en CTC pueden predecir los resultados en algunos pacientes con cáncer de próstata resistentes a la castración (26 de marzo de 2021) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-03-mutations-ctc-outcomes-castrate-resistent-prostate.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.