Las mutaciones genéticas pueden ser benignas o cancerosas: un nuevo método para diferenciarlas podría conducir a mejores tratamientos

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La mayoría de los aproximadamente 40 billones de células de su cuerpo tener copias casi idénticas de su genoma, el ADN heredado de sus padres, que contiene instrucciones para todo, desde convertir alimentos en energía hasta combatir infecciones. Las células sanas se vuelven cancerosas a través de mutaciones dañinas en el genoma. Si el genoma de una célula resulta dañado por la luz ultravioleta, por ejemplo, puede dar lugar a mutaciones que le indiquen a la célula que crezca sin control y forme un tumor.

Identificar los cambios genéticos que hacen que las células sanas se vuelvan malignas puede ayudar. los médicos seleccionan terapias que se dirigen específicamente al tumor. Por ejemplo, alrededor del 25 por ciento de los cánceres de mama son HER2 positivos, lo que significa que las células de este tipo de tumor tienen mutaciones que hacen que produzcan más cantidad de una proteína llamada HER2 que les ayuda a crecer. Los tratamientos que se dirigen específicamente a HER2 han aumentado drásticamente las tasas de supervivencia para este tipo de cáncer de mama.

Los científicos ahora pueden leer fácilmente el ADN celular para identificar mutaciones. El desafío es que el genoma humano es masivo y las mutaciones son una parte normal de la evolución. El genoma humano es lo suficientemente largo como para llenar un libro de 1,2 millones de páginas, y dos personas cualquiera pueden tener alrededor de 3 millones de diferencias genéticas. Encontrar una mutación causante de cáncer en un tumor es como encontrar una aguja en un montón de agujas.

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I Soy un científico informático que explora grandes y complejos conjuntos de datos genéticos para responder preguntas fundamentales sobre biología y enfermedades. Mi equipo de investigación y yo publicamos recientemente un estudio que utiliza el ADN de miles de personas sanas para ayudar a identificar las mutaciones que causan enfermedades mediante el uso del principio de selección natural.

Si bien las mutaciones genéticas son una parte cotidiana de la vida, algunas pueden provocar cáncer. .HealthTree University

Uso de grandes datos para encontrar mutaciones cancerosas

Al determinar qué tipo de mutación de cáncer tiene un paciente, el estándar de oro es comparar dos muestras del paciente: una del tumor y otra del tejido sano (típicamente sangre). Dado que ambas muestras procedían de la misma persona, la mayor parte de su ADN es idéntico; Centrarse solo en las regiones genéticas que difieren entre sí reduce drásticamente la ubicación de una posible mutación causante de cáncer.

El problema es que no siempre se recolecta tejido sano de los pacientes, por razones que van desde los costos clínicos hasta la investigación limitada. protocolos.

Una forma de evitar esto es buscar en bases de datos públicas masivas de ADN. Dado que las mutaciones que provocan cáncer son perjudiciales para la supervivencia, la selección natural tiende a eliminarlas con el tiempo en generaciones sucesivas. De todas las mutaciones en un tumor, las que ocurren con menos frecuencia en una población determinada tienen más probabilidades de ser dañinas que los cambios que comparten muchas personas. Al contar con qué frecuencia ocurre una mutación en estas bases de datos, los investigadores pueden distinguir entre los cambios genéticos que son comunes y probablemente benignos y aquellos que son raros y potencialmente cancerosos.

Ver el estudio casi duplica las firmas mutacionales conocidas relacionadas con el cáncer

Dado el poder de este enfoque, ha habido un aumento reciente de proyectos para recopilar y compartir las secuencias de ADN de cientos a miles de personas. Estos proyectos incluyen 1000 Genomes Project, Simons Genome Diversity Project, GnomAD y All of Us. Probablemente habrá muchos más en el futuro.

Estimar la probabilidad de que una mutación cause una enfermedad por la frecuencia con la que aparece en un genoma es común para pequeños cambios genéticos llamados variantes de un solo nucleótido (SNV). Los SNV afectan solo una posición en el genoma humano de 3 mil millones de nucleótidos. Podría, por ejemplo, cambiar una timina T por una citosina C.

La mayoría de los investigadores y patólogos clínicos utilizan un catálogo de variantes que se han detectado en miles de muestras. Si un SNV identificado en un tumor no figura en el catálogo, podemos suponer que es raro y posiblemente provoca cáncer. Esto funciona bien para los SNV porque la detección de estas mutaciones suele ser precisa, con pocos falsos negativos.

Sin embargo, este proceso falla debido a cambios genéticos en hebras más largas de ADN llamadas variantes estructurales (SV). Los SV son más complejos porque incluyen la adición, eliminación, inversión o duplicación de secuencias. En comparación con los SNV mucho más simples, los SV tienen mayores tasas de error en la detección. Los falsos negativos son relativamente frecuentes, lo que da como resultado catálogos incompletos que dificultan la comparación de mutaciones con ellos. Encontrar un SV tumoral que no figura en un catálogo podría significar que es raro y un candidato que conduce al cáncer, o que se pasó por alto cuando se creó el catálogo.

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Enfocándose en la verificación

Mis colegas y yo resolvimos estos problemas pasando de un proceso enfocado en la detección a uno que se enfoca en la verificación. La detección es difícil, requiere el procesamiento de datos complejos para determinar si hay suficiente evidencia para respaldar la existencia de una mutación. Por otro lado, la verificación limita la toma de decisiones solo a si la evidencia disponible respalda o no la existencia de un evento específico. En lugar de buscar una aguja en una pila de agujas, ahora simplemente estamos considerando si la aguja que tenemos es la que queremos.

Nuestro método aprovecha esta estrategia mediante la búsqueda de datos sin procesar de miles de muestras de ADN. para cualquier evidencia que respalde una SV específica. Además de los beneficios de eficiencia de solo mirar los datos que acompañan a la variante objetivo, si no hay tal evidencia, podemos concluir con confianza que la variante objetivo es rara y potencialmente causante de enfermedades.

Usando nuestro método , escaneamos las SV identificadas en estudios de cáncer anteriores y descubrimos que miles de SV previamente asociadas con cánceres también aparecen en muestras sanas normales. Esto indica que es más probable que estas variantes sean secuencias heredadas benignas en lugar de que causen enfermedades.

All of Us es un programa de investigación de los Institutos Nacionales de Salud con el objetivo de hacer que la medicina se adapte mejor a las necesidades individuales. Programa de Investigación All of Us

Lo que es más importante, nuestro método funcionó tan bien como la estrategia tradicional que requiere tanto muestras tumorales como sanas, lo que abre la puerta a la reducción de costos y al aumento de la accesibilidad del análisis de mutación del cáncer de alta calidad.

Mi equipo y yo estamos explorando ampliar nuestras búsquedas para incluir grandes colecciones de tumores de diferentes tipos de cáncer, como el de mama y el de pulmón. Determinar de qué órgano se originó un tumor es fundamental para el pronóstico y el tratamiento porque puede indicar si el cáncer ha hecho metástasis o no. Debido a que la mayoría de los tumores tienen firmas mutacionales específicas, la recuperación de evidencia de un SV dentro de una muestra de tumor específica podría ayudar a identificar el tipo de tumor del paciente y conducir a un tratamiento más rápido.

Ryan Layer es profesor asistente de informática en la Universidad de Colorado Boulder

Este artículo es republicado de The Conversation bajo una licencia Creative Commons. Lea el artículo original.