Las mutaciones notorias de la proteína del cáncer cooperan para proliferar la enfermedad

Los organoides derivados del tumor se trasplantaron al bazo de un ratón (arriba), y el estado de p53 de las células tumorales con metástasis en el hígado se analizó mediante PCR (centro). En particular, la mayoría de las células tumorales metastatizadas perdieron p53 de tipo salvaje, lo que sugiere que la pérdida de p53 con GOF mutante p53 acelera la metástasis hepática. Crédito: Universidad de Kanazawa

Comprender las mutaciones genéticas y los cambios en las proteínas que tienen lugar en la progresión del cáncer es clave para su tratamiento. Las mutaciones en el gen TP53 y las proteínas p53 mutantes concomitantes en las células cancerosas se han vuelto notorias en el transcurso de múltiples estudios de varios tipos diferentes de cáncer. Sin embargo, hasta ahora, los mecanismos detrás del papel de estos cambios de proteínas en la propagación de la enfermedad se han entendido poco. Masanobu Oshima de la Universidad de Kanazawa y sus colaboradores ahora informan resultados que sugieren cómo estos cambios en las proteínas pueden conducir a una tumorigénesis acelerada y metástasis.

Estudios anteriores de cánceres en los pulmones, los intestinos y el páncreas, así como el cáncer colorrectal, sugirieron que los cambios en p53 conducen a capacidades invasivas y características de células madre cruciales para la tumorigénesis en etapa tardía. Además de esta mutación de ‘ganancia de función (GOF)’, la proteína p53 de tipo salvaje se reduce en las células cancerosas a través de un proceso de ‘pérdida de heterocigosidad’, donde en lugar de tener dos alelos para cada gen correspondiente a cada padre, el gen tiene solo uno.

Oshima colaboró con investigadores de la Universidad de Kanazawa en Japón, el Instituto Biológico Theragen Etex y la Universidad Nacional de Seúl en Corea del Sur. Descubrieron que las células tumorales que portan p53 mutante de GOF y p53 de tipo salvaje perdido se enriquecen en lesiones de metástasis hepáticas, lo que sugiere que la combinación de mutaciones de p53 LOH y GOF promueve la metástasis. En estudios de células individuales disociadas entre sí, los investigadores encontraron que la pérdida de heterocigosidad era clave para la supervivencia y proliferación celular, lo que tiene implicaciones para la metástasis. Además, las estructuras formadas eran más complejas y glandulares.

Ilustración esquemática de la mutación p53 y la metástasis. La combinación de la pérdida de p53 de tipo salvaje y la mutación GOF p53 promueve la metástasis a través de la adquisición de la propiedad de las células madre y la activación de vías inflamatorias y de factores de crecimiento. Crédito: Universidad de Kanazawa

Estudios adicionales sugirieron que la combinación de mutaciones de ganancia de función y pérdida de heterocigosidad proporcionó cierta protección contra la muerte celular. Cuando se inyectó en modelos de ratones vivos, la combinación también aceleró la tumorigénesis. Los tumores formados tenían un microambiente fibrótico, una señal de mal pronóstico para el cáncer colorrectal.

Las estructuras fibróticas también están relacionadas con las vías de inflamación. Los investigadores analizaron las proteínas mutantes con el paquete de software Ingenuity Pathway Analysis, que proporciona un análisis integrado de la expresión génica y otros rasgos celulares. El análisis indicó que el factor de crecimiento/MAPK y las vías inflamatorias estaban de hecho reguladas al alza en células con mutaciones de ganancia de función y pérdida de heterocigosidad. Además, el tratamiento con trametinib (que inhibe una proteína en la vía MAPK) suprimió la eficiencia de clonación de estas células mutantes. Ingenuity Pathway Analysis también reveló que las vías de las células madre estaban reguladas al alza en células con mutaciones de ganancia de función y pérdida de heterocigosidad, así como en células en las que ambos alelos Trp53 estaban interrumpidos. En su informe, los investigadores sugieren que sus hallazgos «contribuirán al desarrollo futuro de estrategias terapéuticas contra la metástasis del CCR [cáncer colorrectal]».

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Los investigadores identifican un nuevo objetivo terapéutico para el cáncer colorrectal Más información: Mizuho Nakayama et al, La pérdida de p53 de tipo salvaje promueve la metástasis impulsada por p53 mutante a través de la adquisición de supervivencia y tumor -propiedades iniciadoras, Nature Communications (2020). DOI: 10.1038/s41467-020-16245-1 Información de la revista: Nature Communications

Proporcionado por la Universidad de Kanazawa Cita: Notorias mutaciones de proteínas cancerosas cooperan para proliferar enfermedades (2020 , 18 de mayo) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-05-notorious-cancer-protein-mutations-cooperate.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.