Las pruebas de detección de drogas y CRISPR se combinan para ayudar a fabricar mejores medicamentos contra el cáncer
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Un nuevo estudio ha creado el análisis más completo para comprender cómo funcionan los medicamentos contra el cáncer a nivel molecular. Los científicos del Instituto Wellcome Sanger, el Instituto Europeo de Bioinformática de EMBL (EMBL-EBI) y AstraZeneca combinaron datos de respuesta a fármacos con análisis genéticos CRISPR en cientos de líneas de células cancerosas para comprender mejor con precisión cómo se dirigen los fármacos a las células cancerosas.
La investigación, publicada en Molecular Systems Biology, identificó el mecanismo de acción en el 50 por ciento de los 397 medicamentos probados. Esta mejor comprensión de los mecanismos biológicos que sustentan la respuesta a los medicamentos facilitará un desarrollo más rápido y eficiente de nuevos medicamentos contra el cáncer y nos acercará a la medicina de precisión para pacientes con cáncer.
Históricamente, la tasa de éxito del desarrollo de medicamentos ha sido baja , con menos del 10 por ciento de los posibles compuestos en proceso de ensayos clínicos.
El mecanismo exacto por el cual un medicamento mata las células cancerosas, su mecanismo de acción, puede no entenderse completamente a nivel molecular, lo que significa que puede no funcionar como se esperaba. Esto es particularmente problemático cuando un medicamento está diseñado para atacar debilidades específicas en las células cancerosas debido a cambios genéticos en su ADN. Algunos medicamentos se dirigen a múltiples proteínas y tienden a ser más tóxicos para los pacientes. Otros no son lo suficientemente potentes y, por lo tanto, no son efectivos para eliminar el cáncer.
Pero en los últimos años, varios métodos nuevos han ayudado a mejorar la tasa de éxito de los fármacos candidatos. Iniciativas como el Mapa de dependencia del cáncer (Cancer DepMap) han creado colecciones de referencia de modelos de células cancerosas de tumores de pacientes que se pueden cultivar en el laboratorio y utilizar ampliamente en la investigación. Uno de los usos de estos modelos de células es para las pantallas farmacológicas, que prueban la actividad de los medicamentos contra el cáncer para identificar qué tan sensibles son los cánceres particulares a compuestos particulares.
Otro avance importante ha sido el desarrollo de la tecnología CRISPR-Cas9. para editar los genes en las líneas de células cancerosas, apagándolos uno por uno para medir qué tan críticos son para que el cáncer sobreviva.
En este nuevo estudio, los investigadores combinaron por primera vez CRISPR-Cas9 pantallas con pantallas farmacológicas para 397 compuestos anticancerígenos únicos en 484 líneas celulares de cáncer. Los compuestos incluyeron medicamentos contra el cáncer aprobados por la FDA, medicamentos en desarrollo clínico y compuestos en desarrollo temprano.
El equipo investigó hasta qué punto la sensibilidad a los medicamentos se correspondía con la desactivación de CRISPR de los objetivos de los medicamentos mediante la búsqueda de asociaciones entre la dos conjuntos de datos a través de las 484 líneas celulares. Identificaron 865 asociaciones significativas entre la respuesta al fármaco y la dependencia genética.
Dr. Emanuel Gonalves, primer autor del estudio del Instituto Wellcome Sanger, dijo: «El efecto de anular un gen y el efecto de inhibir una proteína que produce el gen no son necesariamente lo mismo. Pero cuando una vía o función molecular está asociado tanto con datos de respuesta a medicamentos como con datos de pantalla CRISPR, nos brinda una idea mucho más clara de cómo funciona un medicamento a nivel molecular y la capacidad de detectar cuándo un medicamento no funciona como esperábamos».
El equipo pudo identificar cómo el fármaco eliminó las células cancerosas en hasta el 50 % de los compuestos probados. Aunque no se pudo identificar el mecanismo de acción de alrededor de la mitad de los medicamentos probados, esto no significa que esos compuestos no sean útiles. Puede ser que se requiera más conocimiento para comprender completamente cómo funcionan a nivel molecular.
El estudio también arrojó algunos resultados sorprendentes, como una asociación entre los genes MCL1 y MARCH5 en líneas celulares de cáncer de mama. . MCL1 se altera comúnmente en los cánceres humanos y se asocia con la resistencia a la quimioterapia y la recaída. En líneas celulares de cáncer de mama que dependían tanto de MARCH5 como de MCL1, los fármacos diseñados para dirigirse a la proteína MCL1 para inhibir su actividad fueron mucho más efectivos.
Dr. Aldo Segura-Cabrera, del Instituto Europeo de Bioinformática del EMBL (EMBL-EBI), dijo: «Comprender completamente las vías moleculares involucradas es la clave para entender por qué un fármaco puede funcionar en el cáncer de un paciente pero no en el de otro. La asociación entre MARCH5 y MCL1 en el cáncer de mama, por ejemplo, sugiere una importante relación molecular que desconocíamos. Esto, a su vez, nos ayuda a comprender el mecanismo de acción de los inhibidores de la proteína MCL1 y en qué casos de cáncer serán efectivos estos medicamentos».
Esta comprensión más completa de los mecanismos biológicos que sustentan la respuesta a los medicamentos y el contexto genómico en el que ocurren, ayudará a los investigadores a identificar nuevos biomarcadores, guiar las terapias de combinación de medicamentos y combatir la resistencia a los medicamentos contra el cáncer.
Dr. Mathew Garnett, autor principal del artículo del Instituto Wellcome Sanger, dijo: «Un desafío clave en la medicina de precisión es comprender qué medicamentos son más efectivos en pacientes específicos. Un paso fundamental es comprender realmente cómo funciona un medicamento en las células y esto puede ser sorprendentemente difícil. Al combinar las pantallas farmacológicas y CRISPR en esta escala, nos brinda información incomparable sobre cómo funcionan los medicamentos y en qué tipos de cáncer. Este trabajo nos acerca un paso más a la medicina de precisión contra el cáncer».
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Nuevos conocimientos sobre el mecanismo de resistencia a los medicamentos contra el cáncer Más información: Helen Dowden et al. Tendencias en las tasas de éxito clínico y enfoque terapéutico, Nature Reviews Drug Discovery (2019). DOI: 10.1038/d41573-019-00074-z
Emanuel Gonalves et al. Descubrimiento de mecanismos de acción de fármacos a través de la integración de pantallas farmacológicas y CRISPR, Biología de sistemas moleculares (2020). DOI: 10.15252/msb.20199405 Información de la revista: Molecular Systems Biology , Nature Reviews Drug Discovery