Las vacunas basadas en vectores cobran protagonismo en la pandemia de COVID-19
ARRIBA: Imagen de microscopio electrónico de transmisión a color de viriones de adenovirusCDC/DR. G. WILLIAM GARY, JR.
Seis vacunas candidatas en ensayos clínicos para COVID-19 emplean virus para entregar carga genética que, una vez dentro de nuestras células, les indica que produzcan la proteína SARS-CoV-2. Esto estimula una respuesta inmune que idealmente protegería a los receptores de futuros encuentros con el virus real. Tres candidatos se basan en adenovirus humanos debilitados para entregar la receta de la proteína de punta del coronavirus pandémico, mientras que dos usan adenovirus de primates y uno usa el virus del sarampión.
La mayoría de las vacunas virales se basan en virus atenuados o inactivados. Una ventaja de usar vacunas vectorizadas es que son fáciles y relativamente baratas de fabricar. El vector de adenovirus, por ejemplo, puede cultivarse en células y utilizarse para diversas vacunas. Una vez que haces un vector viral, es lo mismo para todas las vacunas, dice Florian Krammer, vacunólogo de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai. Es solo la información genética que contiene lo que es diferente, explica.
Una vez dentro de una célula, los vectores virales piratean el mismo sistema molecular que el SARS-CoV-2 y producen fielmente la proteína de pico en sus tres dimensiones. Esto se asemeja a una infección natural, que provoca una fuerte respuesta inmunitaria innata, desencadenando inflamación y reuniendo células B y T.
Pero la principal desventaja de los adenovirus humanos es que circulan ampliamente, causando el resfriado común y algunas personas albergan anticuerpos que se dirigirán a la vacuna, haciéndola ineficaz.
Vectores de adenovirus humanos
CanSino informó sobre su ensayo de fase II este verano de su vacuna COVID-19 que utiliza el serotipo de adenovirus 5 (Ad5). La compañía notó que 266 de los 508 participantes que recibieron la vacuna tenían una alta inmunidad preexistente al vector Ad5, y que los participantes mayores tenían una respuesta inmunológica significativamente más baja a la vacuna, lo que sugiere que la vacuna no funcionará tan bien en ellos.
Con los vectores siempre estás tratando de encontrar el punto óptimo. Demasiado débil, y no funcionan. Demasiado fuertes, y son demasiado tóxicos.
Nikolai Petrovsky, Universidad de Flinders
El problema con los vectores de adenovirus es que diferentes poblaciones tendrán diferentes niveles de inmunidad, y diferentes grupos de edad tendrán diferentes niveles de inmunidad, dice Nikolai Petrovsky, investigador de vacunas en la Universidad de Flinders en Australia. Además, con la edad, una persona acumula inmunidad a más serotipos. Ser mayor se asocia con más posibilidades de adquirir inmunidad Ad5, por lo que esas vacunas serán un problema [con las personas mayores], explica Krammer. Además, la inmunidad contra los adenovirus dura muchos años.
Muchas personas tienen inmunidad contra el Ad5 y eso influye en el funcionamiento de la vacuna, dice Krammer. En los EE. UU., alrededor del 40 por ciento de las personas tienen anticuerpos neutralizantes contra Ad5. Como parte de su trabajo en una vacuna contra el VIH, Hildegund Ertl, del Instituto Wistar de Filadelfia, recolectó previamente suero en África para medir los niveles de resistencia a este y otros serotipos. Encontró una alta prevalencia de anticuerpos Ad5 en el África subsahariana y algunos países de África occidental del 80 al 90 por ciento. Un grupo diferente en 2012 informó que para los niños en el noreste de China, alrededor de una cuarta parte tenía niveles moderados y el 9 por ciento tenía niveles altos de anticuerpos Ad5. No creo que nadie haya realizado un estudio lo suficientemente extenso como para hacer un mapa mundial [de seroprevalencia], señala Ertl.
J&Js Janssen está usando un subtipo de adenovirus más raro, Ad26, en su COVID-19 vacuna, informando en julio que protege a los macacos contra el SARS-CoV-2 y en septiembre que protege contra la enfermedad clínica grave en hámsteres. Los anticuerpos neutralizantes Ad26 son poco comunes en Europa y los EE. UU., con quizás el 1020 por ciento de las personas que albergan anticuerpos. Son más comunes en otros lugares. En el África subsahariana, las tasas oscilan entre el ochenta y el noventa por ciento, dice Ertl.
Ver los pioneros de la vacuna contra el COVID-19
También es crítico el nivel de anticuerpos en las personas, señala Dan Barouch, vacunólogo del Centro Médico Beth Israel Deaconess y de la Facultad de Medicina de Harvard. Por ejemplo, no hubo neutralización de las vacunas contra el VIH y el ébola basadas en Ad26 en más de 80.000 personas en el África subsahariana, dice. Las respuestas a la vacuna Ad26 no parecen ser suprimidas por los anticuerpos Ad26 de referencia que se encuentran en estas poblaciones, porque los títulos son bajos, escribe Barouch en un correo electrónico a The Scientist. Barouch tiene una larga experiencia con vacunas basadas en Ad26 y colabora con J&J en su vacuna COVID-19.
La vacuna rusa Sputnik V, aprobada a pesar de que no hay datos publicados o resultados de ensayos de fase 3, comienza con una inyección del vector Ad26 seguido de un refuerzo con Ad5, ambos portadores del gen de la proteína espiga del SARS-CoV-2. Esto evita una desventaja de las vacunas de vectores virales, específicamente, una vez que se aplica la primera inyección, las inyecciones subsiguientes serán menos eficaces debido a los anticuerpos contra el vector. Ertl dice que no tiene idea de la proporción de la población rusa con anticuerpos Ad26 o Ad5, y parece que hay pocos o ningún dato publicado de países que han expresado interés en este virus, como Venezuela y Filipinas.
Vectores de adenovirus de simio
Una alternativa es mirar a nuestros familiares más cercanos. Los adenovirus de los chimpancés fueron el foco de interés de la vacuna Ertl para el VIH y de Adrian Hill en la Universidad de Oxford para la malaria. Alrededor del uno por ciento de las personas tiene anticuerpos contra el adenovirus del chimpancé, probablemente debido a la reactividad cruzada, razón por la cual lo usamos, explica Hill, refiriéndose a la vacuna candidata contra el COVID-19 ChAdOx1 nCoV-19, que ha mostrado respuestas de anticuerpos y células T en un ensayo clínico de fase temprana. Este candidato, que también codifica las instrucciones para producir la proteína de punta del SARS-CoV-2, se encuentra ahora en ensayos de Fase 3 en el Reino Unido, EE. UU., Sudáfrica y Brasil y será fabricado por AstraZeneca.
Desafortunadamente, dice Ertl, el uso del virus del chimpancé atenuado en una vacuna contra el COVID-19 significa que ahora no se puede usar para la malaria, porque las personas vacunadas contra el coronavirus tendrán anticuerpos contra el vector. Pero hay otros vectores simios. En Italia, un ensayo de Fase 1 de una vacuna COVID-19 con un vector de adenovirus de gorila ha comenzado a reclutar voluntarios sanos. Ertl dice que tener múltiples adenovirus de diferentes especies es algo bueno, porque amplía la gama de enfermedades que podemos abordar. También podría permitir que los vectores de virus animales para las vacunas COVID-19 se usen en lugares donde la inmunidad al adenovirus humano es alta.
No todo el mundo está entusiasmado con las vacunas basadas en vectores. Su perfil de reactogenicidad no es muy bueno, dice Petrovsky, lo que significa que estimulan una fuerte respuesta inmune. Incluso [el presidente Vladimir] Putin comentó que su hija tenía fiebre [después de tomar el Sputnik V]. En general, las fiebres son un no-no para una vacuna. Él dice que el dolor de cabeza y la fiebre han sido relativamente comunes en los primeros resultados de las vacunas basadas en vectores virales. Algunas personas son propensas a tener convulsiones debido a la fiebre, por lo que no se pueden descartar reacciones extremas, agrega.
Petrovsky dice que los niños generalmente reaccionan más fuertemente a las vacunas que los adultos, y eso podría ser un gran inconveniente en los países. con poblaciones jóvenes como la India. Con los vectores siempre estás tratando de encontrar el punto óptimo, dice Petrovsky, que es su talón de Aquiles. Demasiado débil, y no funcionan. Demasiado fuerte, y son demasiado tóxicos. Petrovsky está involucrado en el desarrollo de Covax-19, una vacuna basada en proteína recombinante más adyuvante que se encuentra en ensayos clínicos iniciales y fue desarrollada por su empresa Vaxine Pty en Australia.
Hasta ahora, no hay mucha experiencia con vacunas basadas en vectores en el mercado. La Agencia Europea de Medicamentos otorgó la autorización de comercialización en mayo para una nueva vacuna contra el ébola que consiste en una inyección principal con un vector Ad26 y un refuerzo con un poxvirus atenuado (MVA). Un ensayo de vacuna contra el VIH basado en la investigación de Ertls debía comenzar este otoño, pero se retrasó hasta el próximo año debido a COVID-19. No tenemos experiencia posterior a la concesión de licencias, dice Ertl, en relación con las vacunas basadas en vectores, pero estas cosas han estado en múltiples ensayos, por lo que tenemos una idea razonablemente buena sobre qué dosis se toleran y sobre los problemas de seguridad.
Un vector del sarampión
En agosto, un ensayo en Francia y Bélgica comenzó a reclutar voluntarios para probar una vacuna contra el COVID-19 basada en la replicación del virus de la vacuna contra el sarampión. Esta llamada cepa Schwartz se debilitó en la década de 1960 mediante pases en serie en células de pollo. El virus expresa la proteína espiga de longitud completa del SARS-CoV-2 y se probó en ratones, dicen los científicos del Instituto Pasteur en Francia, quienes otorgaron la licencia de la tecnología de vectores a Themis en Austria. Previamente se probó en ratones para detectar SARS y MERS.
Anteriormente se demostró que la inmunidad preexistente al sarampión adquirida por infección en ancianos o vacunación en jóvenes no redujo las respuestas a una vacuna contra el Chikungunya basada en en este mismo vector. El vector del sarampión entra en las células y luego produce más vacuna contra el sarampión. Saldrá nuevamente, infectará más células, pero después de algunos ciclos se detiene, dice la científica de vacunas Christiane Gerke del Instituto Pasteur, quien lidera el ensayo de la vacuna COVID-19. Que la cepa del sarampión se replique la distingue de los vectores de adenovirus y podría explicar por qué los anticuerpos preexistentes no importan. Siempre que los anticuerpos contra el sarampión al principio no eliminen toda la vacuna, entonces la vacuna se replica a sí misma, dice Gerke.
La naturaleza viva de la cepa de la vacuna contra el sarampión significa que no se puede administrar a personas inmunocomprometidas. . Sin embargo, la cepa Swartz tiene alrededor de 50 mutaciones y las cepas de la vacuna contra el sarampión nunca han escapado a estos grilletes de atenuación y han causado enfermedades en personas sanas. Es un candidato prometedor, dice Krammer, aunque un poco por detrás de los demás. El Instituto Pasteur no pudo confirmar si los voluntarios habían comenzado a recibir la vacuna. En junio, Themis fue adquirida por Merck, una empresa con una importante cartera de vacunas.
El éxito con los vectores virales tiene implicaciones para el desarrollo de vacunas en general. Tomó mucho tiempo para que los vectores virales terminaran en el mercado, lo que hicieron con las vacunas contra el ébola, dice Krammer. A mi modo de ver, esto va a acelerar el desarrollo de vacunas en general. Es decir, siempre que haya un resultado exitoso con una vacuna contra el COVID-19. Cualquier paso en falso de un regulador con una de estas vacunas podría retrasar el potencial de las vacunas basadas en vectores para múltiples enfermedades, dice Krammer.