Las vacunas universales contra la influenza se adelantan

Virión de la influenza. Wikimedia, CDCI Es un hecho frustrante de la vida que contraer influenza un año no garantiza a nadie una temporada libre de influenza el próximo año. Incluso la vacuna contra la gripe no brinda protección completa, ya que cubre solo unas pocas cepas selectas del virus, una selección que se basa en la mejor apuesta de la Organización Mundial de la Salud en cuanto a qué cepas en todo el mundo serán más prevalecerá en la próxima temporada de gripe.

Desafortunadamente, esas predicciones resultan incorrectas una de cada 20 veces, explicó Sarah Gilbert, quien dirige el Programa de Vacuna contra la Influenza Humana en el Instituto Jenner de la Universidad de Oxford.

Sin embargo, algunos investigadores se están acercando a la creación de la vacuna universal contra la gripe, siempre elusiva, que podría proteger contra varios virus de influenza a la vez, incluidas las cepas pandémicas. Si tiene éxito, las vacunas universales contra la influenza eliminarían las conjeturas de la planificación de vacunas y solo requerirían inyecciones de refuerzo cada pocos años.

Uno…

Influenza es un virus de ARN que utiliza su proteína hemaglutinina (HA) como una llave que le permite ingresar e infectar las células huésped objetivo. En respuesta a la infección, oa una vacuna típica contra la gripe, el cuerpo produce anticuerpos que se unen a la cabeza de la molécula HA, evitando que el virus que flota libremente entre e infecte las células. Sin embargo, la cabeza también es la parte de la proteína HA que el virus cambia con mayor frecuencia a través de mutaciones, lo que hace que los anticuerpos producidos contra una cepa sean ineficaces contra otra.

La respuesta para crear una vacuna que proteja contra muchas cepas radica en obligar al sistema inmunitario a producir anticuerpos contra las porciones de la molécula HA que se comparten, o se conservan genéticamente, entre la mayoría de los virus de la influenza, creando así una vacuna más universal. Pero, por razones desconocidas, la mayoría de las vacunas no provocan tales anticuerpos. Por lo tanto, los investigadores ahora están probando nuevas formas de atraer al sistema inmunitario para que produzca anticuerpos que reconozcan estos objetivos generales y neutralicen muchos tipos de influenza a la vez.

Hasta hace aproximadamente 4 años, no sabíamos mucho sobre los humanos en general. anticuerpos neutralizantes, dijo Ian Wilson, biólogo estructural del Instituto de Investigación Scripps. Pero en los últimos años, los investigadores han encontrado individuos que producen  anticuerpos que neutralizan una amplia variedad de cepas de influenza A y B, lo que demuestra que una vacuna universal es posible si se pueden obtener los mismos tipos de anticuerpos en otros, dijo Wilson.

El laboratorio de Wilson ayudó a resolver la estructura de algunos de estos anticuerpos ampliamente neutralizantes y la región de HA a la que se dirigen son el tallo conservado de HA. Más recientemente, Wilson y sus colaboradores han demostrado que debido a que la región de la cabeza de la HA tiene pequeñas áreas conservadas, ocasionalmente incluso un anticuerpo dirigido a la cabeza de la HA puede tener alguna reactividad cruzada entre los tipos de influenza.

Pero la mayoría de los investigadores piensan que una se pueden producir anticuerpos más fuertes contra regiones en el tallo HA. Específicamente, algunos investigadores piensan que una proteína HA sin cabeza podría enfocar la respuesta de anticuerpos en la región del tallo conservada. Otros buscan diseñar vacunas que contengan solo pequeñas porciones de los segmentos conservados más importantes de la región del tallo. Aún otros  se enfocan en comprender la inmunología básica de cómo los anticuerpos se unen y reconocen sus objetivos para mejorar las vacunas desde un ángulo diferente, y posiblemente comprender por qué los anticuerpos a menudo no se producen naturalmente en la región del tallo, dijo Wilson.

Varias empresas de biotecnología están preparando lo que esperan que se convierta en la primera vacuna universal contra la gripe en el mercado, aunque todavía no se ha probado ninguna como vacuna universal. Se ha probado la seguridad y la capacidad de la mayoría para estimular una respuesta inmunitaria en voluntarios sanos o aumentar la eficacia de las vacunas actuales con resultados en su mayoría positivos. Una estrategia que se está probando combina varias regiones conservadas de proteínas de la gripe en una molécula para producir una vacuna que, con suerte, estimule una respuesta de anticuerpos contra una amplia variedad de cepas. Esto incluye la vacuna M-001 de BiondVax, con sede en Israel, que contiene regiones de HA y dos proteínas virales internas. Cuando se combinó M-001 con la vacuna estacional, mejoró la inmunidad a las cepas contenidas en la vacuna estacional. Otras empresas están siguiendo métodos similares, dijo Gilbert. Todos están tratando de usar solo regiones [conservadas] muy pequeñas, y todos tienen sus propias estrategias para identificar qué regiones son las mejores, así como formas de producir respuestas inmunitarias más fuertes, dijo.

Servicio de entrega

Cambiar la forma en que se administran las vacunas también tiene el potencial de producir anticuerpos de neutralización cruzada más ampliamente. El año pasado, los investigadores del NIH obtuvieron anticuerpos contra la región del tallo HA conservada al presentar HA de la gripe aviar en dos formas diferentes. Primero prepararon con una vacuna de ADN, un segmento de ADN que codifica la proteína HA, que las células huésped producen y presentan a las células inmunitarias, y siguieron con un refuerzo de H5N1 inactivado a base de proteínas. El uso de este método de refuerzo primario produjo anticuerpos neutralizantes dirigidos a la región del tallo conservada de HA.  

John Schrader, un inmunólogo de la Universidad de British Columbia dice que es posible generar anticuerpos ampliamente neutralizantes utilizando las vacunas disponibles actualmente, si se hace correctamente, dice. Schrader y sus colegas descubrieron que la infección o la vacunación contra la cepa pandémica H1N1 2009 (gripe porcina) produce los esquivos anticuerpos de neutralización cruzada que las vacunas estacionales no producen. Esto puede deberse a que el H1N1 es radicalmente diferente de los otros virus que circulan comúnmente en la población humana. Esa distinción puede permitir que el virus sea reconocido por un conjunto raro de células B de memoria, dijo Schrader.  

Normalmente, el virus de la gripe estacional activa una amplia gama de células B, la mayoría contra la región de la cabeza y unas pocas contra el tallo. Algunos de cada uno persisten después de la infección como células de memoria. Cuando el próximo virus de la gripe estacional infecta, tiene regiones de cabeza similares a los virus anteriores, por lo que son las células de memoria que se unen a la región de la cabeza las que se activan, mientras que las células B raras contra la región madre conservada se pierden en la mezcla. Pero un virus drásticamente diferente como el H1N1 solo comparte regiones madre con virus anteriores, por lo que puede activar células B de memoria anti-tronco raras sin activar también las células de memoria anti-tallo, produciendo grandes cantidades de anticuerpos ampliamente neutralizantes, dijo Schrader.

Por lo tanto, impulsar la producción de anticuerpos ampliamente neutralizantes podría ser tan simple como vacunar con una cepa rara del virus y reforzar con diferentes cepas raras, para garantizar que solo se activen las células B de memoria que reconocen el tallo. Sería clave, en la estrategia de Schraders, evitar vacunar a alguien dos veces con la misma vacuna, para que las células B que reconocen las regiones de la cabeza no se reactiven también.

Un objetivo diferente

En lugar de intentar encontrar la región o regiones perfectas de la molécula de HA, algunos investigadores buscan otras proteínas virales conservadas. La proteína M2, que ayuda al virus de la gripe a vaciar su contenido en su célula objetivo, es una de las tres únicas proteínas virales que salpican su superficie y una de las menos variables entre cepas. Pero M2 presenta varios desafíos para los investigadores que esperan producir una vacuna dirigida a M2, advirtió Sang-Moo Kang, inmunólogo de la Universidad Estatal de Georgia.  En primer lugar, hay muchas menos proteínas M2 que proteínas HA y, en segundo lugar, la región de M2 dirigida al anticuerpo es aproximadamente 20 veces más pequeña que las HA, por lo que M2 no puede competir en términos de respuesta del huésped, dijo Kang. Además, en lugar de estimular la generación de anticuerpos que previenen la infección bloqueando la entrada del virus en las células, los anticuerpos anti-M2 se dirigen a las células infectadas y provocan su lisis. Es probable que una vacuna de este tipo solo contenga una infección en lugar de evitar que las células se infecten en primer lugar.

A pesar de estos obstáculos, al menos una empresa apunta a M2 en su intento de producir una vacuna universal. VaxInnate, una empresa de biotecnología con sede en Nueva Jersey, ha realizado ensayos clínicos utilizando el epítopo M2 (M2e) fusionado con una proteína bacteriana. Al igual que otras vacunas que se promocionan como futuras vacunas universales, el método VaxInnates aún no ha demostrado ser eficaz contra la infección por una variedad de cepas. Hasta ahora, VaxInnate ha utilizado su vacuna M2 para impulsar las respuestas inmunitarias a una vacuna actual contra la influenza.

Una nueva dirección

Aunque la mayor parte del trabajo hasta la fecha se ha centrado en las respuestas mediadas por anticuerpos o células B, algunos investigadores creen que las células T, que matan a las células infectadas por virus, serán una faceta importante de las vacunas universales. Debido a que las células T matan las células infectadas por la gripe, pueden evitar que los viriones recién replicados escapen de las células infectadas y, por lo tanto, evitan que la infección se propague por el cuerpo (a veces tan bien que el paciente no nota ningún síntoma). Las vacunas actuales no hacen mucho para activar las células T, lo que explica por qué una infección previa con la gripe estacional puede proteger contra las cepas pandémicas, pero la vacunación anterior no. Las células T reaccionan a las proteínas virales que son cortadas y presentadas por las células infectadas, lo que les permite reconocer regiones de proteínas internas conservadas que las células B, que generalmente se dirigen a las proteínas de superficie, pasan por alto.

Gilbert en el Instituto Jenner y sus colegas creó una vacuna hecha de dos proteínas de influenza internas conservadas unidas a un virus vaccinia vivo que no puede replicarse. Cuando los pacientes estuvieron expuestos a una cepa de gripe que no habían encontrado antes, solo 2 de 11 pacientes que habían sido vacunados con la vacuna de Gilbert contrajeron gripe en comparación con 5 de 11 controles no vacunados. A pesar de los resultados prometedores, no me gustaría vender una vacuna que solo se dirija a las células T, señaló Gilbert, quien actualmente está trabajando en la combinación de su vacuna de células T con proteínas para estimular también los anticuerpos neutralizantes.

Incluso si los investigadores crear vacunas que protejan contra todos los virus de la influenza, bueno, todavía es necesario vacunarse regularmente, pero no todos los años, dijo Gilbert. A diferencia de otros virus, la gripe no estimula una memoria inmunológica lo suficientemente fuerte como para mantenernos protegidos de por vida, incluso usando una vacuna más universal. Gilbert estima que las futuras vacunas pueden extender nuestras inyecciones anuales de agujas a una vez cada 5 años más o menos.

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