Los antibióticos aumentan la susceptibilidad de los ratones al dengue, el virus del Nilo Occidental y el zika

Virus del Nilo OccidentalFLICKR, CDC/CYNTHIA GOLDSMITHEs una perogrullada que los antibióticos no ayudarán a tratar una infección viral. Y ahora parece que incluso podrían doler, lo que hace que las infecciones virales sean más graves. En un estudio publicado hoy (27 de marzo) en Cell Reports, los investigadores descubrieron que cuando los ratones eran tratados con antibióticos y luego infectados con patógenos de la familia de los flavivirus (que incluye Zika, Nilo Occidental y dengue), les fue mucho peor que a sus contrapartes no tratadas. Los autores sugieren que los antibióticos pueden haber comprometido a los animales’ inmunidad al alterar sus microbiomas.

“El fenotipo clínico de los animales cuando recibieron antibióticos, en comparación con los que no los recibieron, fue bastante dramático. Se enfermaron mucho más y luego murieron, finalmente, de encefalitis del Nilo Occidental”. dice Michael Diamond, investigador de inmunobiología en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis, quien dirigió el estudio. “Y esto era cierto no solo para West…

Si bien la idea de que los antibióticos pueden modular la inmunidad antiviral no es nueva, un aspecto interesante de este estudio es que sugiere un mecanismo para ese efecto, dice Paulo Verardi, virólogo de la Universidad de Connecticut que no participó en el estudio, a saber, que los cambios en los microbios intestinales afectan la abundancia y la actividad de las células inmunitarias presentes en el cuerpo. Lo que pudieron demostrar es que tienen un deterioro de esta inmunidad de células T, particularmente la inmunidad de células T [CD8+], le dice a The Scientist.

La pregunta que motivó el estudio, dice Diamond, fue descubrir por qué algunas personas se enferman gravemente a causa de las infecciones del Nilo Occidental, mientras que otras salen ilesas. Se sabe que la genética, la edad y la fortaleza del sistema inmunitario influyen en la gravedad de la infección del Nilo Occidental en los humanos, explica, pero en conjunto solo explican una pequeña parte de la amplia variabilidad de los síntomas. Si bien muchas personas infectadas no experimentan ningún síntoma, algunas se enferman gravemente o incluso mueren.

Estudios anteriores realizados por otros grupos habían descubierto que los ratones podían evitar algunas infecciones virales después de los tratamientos con antibióticos orales, presumiblemente a través de los efectos de las drogas en el microbioma. Pero para otros virus, el medicamento empeoró las infecciones. Para probar el efecto del tratamiento con antibióticos en la infección por flavivirus, Diamond y sus colegas trataron ratones con vancomicina, neomicina, ampicilina y un cóctel oral de metronidizolean que se demostró que agota la microbiota durante 14 días antes y 14 días después de inyectar a los animales el virus del Nilo Occidental. Mientras que el 80 por ciento de los ratones no tratados sobrevivieron durante al menos 21 días después de la infección, solo uno de los ratones tratados con antibióticos sobrevivió tanto tiempo. La supervivencia se desplomó de manera similar incluso si los antibióticos se suspendían siete o tres días antes de la infección y si el virus utilizado era el dengue o el zika. El tratamiento de los ratones solo con ampicilina, o amoxicilina más metronidizol, también redujo la supervivencia, aunque no tanto como el cóctel completo.

Mientras que el 80 % de los ratones no tratados sobrevivieron durante al menos 21 días después de la infección , solo uno de los ratones tratados con antibióticos sobrevivió tanto tiempo.

Los investigadores también encontraron que los ratones tratados con cóctel que no habían estado expuestos a un virus tenían menos células en los huesos médula que dan origen a las células inmunitarias. E incluso antes de la infección, los ratones tratados tenían diferentes niveles de varias células inmunitarias en algunos de sus tejidos en comparación con sus contrapartes no tratadas, mientras que otros tejidos eran iguales entre los dos grupos. Para desmenuzar aún más los efectos de una clase de células inmunitarias, las células T CD8+, que reconocen y eliminan las células huésped infectadas y que en estudios anteriores habían demostrado ser clave para eliminar el virus del Nilo Occidental del sistema nervioso central, los investigadores trataron el cóctel: ratones tratados con células T CD8+ efectoras específicas del virus del Nilo Occidental de otros animales. Descubrieron que las células inmunitarias aumentaron la supervivencia después de la infección por el Nilo Occidental, aunque no a los niveles observados en ratones no tratados con antibióticos. Esto sugiere que alterar la actividad de las células T CD8+ es una forma importante en la que el microbioma afecta la inmunidad.

Nichole Broderick, que estudia las interacciones huésped-microbio en Drosophila en la Universidad de Connecticut y no participó en el nuevo trabajo, dice que los efectos específicos de los tejidos que los investigadores observaron apuntan a una complejidad considerable en los factores que determinan la susceptibilidad a la enfermedad. Ella señala que los antibióticos podrían haber afectado la inmunidad antiviral independientemente de su impacto en el microbioma, una posibilidad que el estudio no pudo descartar. Broderick sugiere que hacer el experimento en ratones libres de gérmenes podría ayudar a aclarar si ese es el caso.

Vieron que algunos órganos tenían una respuesta [inmune] alterada mientras que otros no, dice Akiko Iwasaki, inmunóloga de la Universidad de Yale que ha colaborado con Diamond en el pasado pero no participó en este estudio. Esto plantea la cuestión de futuras investigaciones para explorar cómo los cambios en el microbioma afectan a determinados órganos relacionados con el sistema inmunitario. También será importante descubrir qué bacteria está haciendo qué, agrega, ya que esa comprensión podría ayudar a diseñar terapias, como los probióticos, para restaurar las respuestas inmunitarias.

L. Thackray et al., El tratamiento con antibióticos orales de ratones exacerba la gravedad de la enfermedad de infecciones múltiples por flavivirus, Cell Reports, doi:10.1016/j.celrep.2018.03.001, 2018.

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