Los beta-agonistas sesgados pueden proporcionar un mejor control del asma y otras enfermedades pulmonares obstructivas, muestra un estudio de descubrimiento de fármacos
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Los beta-agonistas (-agonistas) son los únicos fármacos que abren directamente las vías respiratorias estrechadas y lo hacen más fácil respirar para millones de personas con asma, una enfermedad respiratoria crónica. Estos medicamentos inhalados activan los receptores b2-adrenérgicos (2AR) en las células del músculo liso de las vías respiratorias y las relajan, dilatando las vías respiratorias y aumentando el flujo de aire.
Sin embargo, para una proporción significativa de asmáticos, la eficacia de los agonistas existentes es insuficiente para abrir las vías respiratorias fuertemente constreñidas y los beneficios clínicos obtenidos parecen disminuir con el tiempo, dejándolos luchando constantemente contra la enfermedad.
«La falta de terapias más efectivas para tratar o prevenir la dificultad para respirar es un problema importante para los pacientes con asma de severa a moderada», dijo Stephen Liggett, MD, vicedecano de investigación y profesor de medicina, farmacología molecular y fisiología. e ingeniería biomédica en la Facultad de Medicina Morsani de la Universidad de South Florida Health (USF Health). «A medida que aumenta el uso regular de agonistas -, el cuerpo se vuelve menos sensible a estos broncodilatadores».
Este proceso, conocido como taquifilaxia o desensibilización a los medicamentos, contribuye a un control insuficiente del asma, lo que conduce a un aumento de las visitas al departamento de emergencias y la hospitalización impacta la calidad de vida y genera un costo económico en aumento de los costos médicos y días perdidos de trabajo y escuela. El laboratorio del Dr. Liggett trabaja con colaboradores de todo el país para comprender los mecanismos de la taquifilaxia, con el objetivo de mejorar los agonistas -.
Durante los últimos tres años, un equipo de investigación multiinstitucional dirigido por USF Health estudió 40 millones de compuestos para identificar aquellos que activaban 2AR (-agonistas) sin causar taquifilaxia. Los investigadores encontraron uno de esos agonistas, que era estructuralmente distinto de todos los -agonistas tradicionales conocidos. Su investigación preclínica sugiere que una clase diferente de agonistas -, conocidos como agonistas sesgados, ofrece una promesa para el tratamiento selectivo del asma y otras enfermedades pulmonares obstructivas. Dichos agonistas sesgados ofrecen una opción terapéutica sin causar la rápida disminución de estos receptores (2AR) cuando el fármaco se usa según sea necesario, o la pérdida de eficacia aún mayor que se observa con el uso crónico.
El El estudio de descubrimiento de fármacos, publicado hoy en Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), fue realizado por científicos con experiencia en bioquímica, fisiología y biología computacional. El equipo usó modelos moleculares impulsados por supercomputadoras de alta velocidad y alta capacidad para definir cómo funciona este agonista atípico, llamado C1-S, a nivel molecular.
«Este es el primer agonista conocido que relaja músculo liso de las vías respiratorias y tratar el asma sin ninguna taquifilaxia detectable y representa un avance significativo en la terapia del asma», dijo el investigador principal, el Dr. Liggett, autor principal del artículo de PNAS.
Los receptores 2-adrenérgicos son receptores acoplados a proteína G (GPCR), presente en las células del músculo liso de las vías respiratorias para mediar en diversas funciones. Todos los agonistas existentes que se usan para tratar el asma son imparciales. Eso significa que el fármaco favorece igualmente la activación de una vía de señalización de proteína G que promueve la relajación de las células del músculo liso de las vías respiratorias (por lo tanto, una respiración más fácil), así como la activación de una vía de señalización de beta arrestina (-arrestina) que conduce al resultado no deseado de taquifilaxia.
«La beta-arrestina es una proteína que al interactuar con el receptor acoplado a la proteína G comienza a desacoplar (inhibir) al receptor para que no estimule la vía de señalización clínicamente importante que queremos preservar», explicó el Dr. Liggett. «Con los agonistas beta imparciales, estos procesos de señalización en duelo compiten esencialmente entre sí».
Se están realizando investigaciones para diseñar agonistas sesgados que ayuden a aliviar el dolor sin adicción y para tratar mejor ciertas afecciones cardiovasculares con efectos secundarios mínimos; sin embargo, aún no se están desarrollando agonistas sesgados por GPCR para el asma.
Los investigadores abordaron este estudio masivo sin «nociones preconcebidas» sobre qué compuestos podrían funcionar mejor, dijo el Dr. Liggett. Entre sus hallazgos clave:
- De los 40 millones de compuestos analizados, 12 agonistas activaron el receptor objetivo (2AR), estimulando la producción de AMP cíclico que provoca la relajación del músculo liso de las vías respiratorias. Pero solo uno de estos 12 (C1-S) parecía estar fuertemente desviado de la señalización de -arrestina que limita la respuesta del músculo liso de las vías respiratorias (y, por lo tanto, la eficacia del fármaco) debido a la desensibilización del receptor.
- A través de una serie de experimentos bioquímicos, los investigadores verificaron por primera vez que era posible que un agonista «dividiera la señal» mediada por un receptor de proteína acoplada a G (2AR). Esta división activa preferentemente, o enciende, una vía de señalización beneficiosa para el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva en lugar de una vía que se cree que es fisiológicamente dañina, dijo el Dr. Liggett.
- Además de medir la señalización a nivel celular, los investigadores emplearon la citometría de torsión magnética, un método iniciado por el coautor Steven An, Ph.D., en la Universidad de Rutgers que mide los cambios en las vías respiratorias humanas. relajación y contracción de las células musculares. Todos los resultados bioquímicos se correlacionaron con la respuesta fisiológica que los investigadores esperaban: relajación del músculo liso de las vías respiratorias sin desensibilización.
- El modelado por computadora y el acoplamiento fueron realizados por investigadores de Caltech (William Goddard III, Ph.D., y ahora estudiante de posgrado Alina Tokmakova). Estos estudios ayudaron a identificar puntos de contacto moleculares entre el receptor y el agonista sesgado C1-S; algunos de estos sitios de unión no se habían visto antes con ningún otro agonista y, por lo tanto, apuntan a la base de las propiedades de este fármaco único. La colección de 40 millones de compuestos fue reunida y mantenida por Marc Giulianotti, Ph.D., de la Universidad Internacional de Florida.
Los investigadores planean evaluar la seguridad y la eficacia de su principal candidato a fármaco C1 -S para su uso potencial en humanos, dijo el Dr. Liggett.
«Todos los días vemos síntomas de asma en pacientes que usan albuterol, un agonista del receptor beta-2 que es la piedra angular del tratamiento. Cuando se exacerban, estos síntomas a veces requieren hospitalización, el uso de un ventilador y, en ocasiones, incluso provocan la muerte», dijo Kathryn S. Robinett, MD, profesora asistente de medicina en la División de Medicina Pulmonar y Cuidados Críticos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Maryland, que no participó en la investigación. «Una nueva clase de beta-agonistas que no causan taquifilaxia, como la caracterizada en este estudio, podría proporcionar un alivio rápido y agregar una poderosa herramienta a nuestro cinturón en el tratamiento del asma».
El estudio Los co-autores principales fueron Donghwa Kim, Ph.D., de la Facultad de Medicina Morsani Health de la USF, y Alina Tokmakova, actualmente estudiante de posgrado en la Universidad de California en San Francisco.
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El estudio de descubrimiento de fármacos identifica un nuevo compuesto prometedor para abrir las vías respiratorias constreñidas Más información: Identificación y caracterización de un agonista de AR atípico con sesgo de Gs que no provoca taquifilaxia en las células del músculo liso de las vías respiratorias , Actas de la Academia Nacional de Ciencias (2021). DOI: 10.1073/pnas.2026668118. Información de la revista: Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias
Proporcionado por la Universidad del Sur de Florida Cita: Los beta-agonistas sesgados pueden proporcionar un mejor control del asma, otras enfermedades pulmonares obstructivas enfermedades, programas de estudio de descubrimiento de fármacos (2021, 22 de noviembre) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-11-biased-beta-agonists-asthma-obstructive-lung.html Este documento está sujeto a derechos de autor . Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.