Los cambios epigenéticos pueden causar cáncer

WIKIMEDIA, RAMAC Los cambios en la metilación de genes por sí solos pueden desencadenar cáncer, según un estudio con ratones publicado hoy (25 de julio) en el Journal of Clinical Investigation. Trabajando en células madre de ratón, investigadores del Baylor College of Medicine en Houston, Texas, introdujeron un segmento genético diseñado para atraer grupos metilo (modificadores químicos que conducen al silenciamiento del gen) en el genoma del ratón, aguas arriba del gen p16, que normalmente funciona para regular la división celular. Este segmento transgénico estaba formado por motivos del genoma humano, que, como lo demostró un estudio anterior, están asociados con la metilación del promotor y el silenciamiento de genes durante el desarrollo humano.

Lanlan Shen de Baylor y sus colegas han ahora se muestra que entre los ratones en los que se introdujo este imán de metilación, el 27 por ciento desarrolló cáncer de pulmón, leucemia o sarcomas, mientras que los controles de tipo salvaje no desarrollaron tumores. El cinco por ciento de los ratones que heredaron una copia del transgén y una copia de tipo salvaje también desarrollaron…

Durante muchos años hemos estado muy convencidos de que los cambios en la metilación del ADN y el silenciamiento epigenético contribuyen al cáncer humano, y no ha habido muchas observaciones que respaldan ese concepto, Peter Jones, director de investigación y jefe del laboratorio de epigenómica del cáncer en el Instituto de Investigación Van Andel de Michigan, quien no participó en el trabajo, le dijo a The Scientist. Lo que [este] artículo hace, que creo que es muy inteligente, es silenciar selectivamente un gen supresor de tumores, el gen p16, en un sistema modelo de ratón y luego mostrar que esos ratones desarrollan cánceres. Esto muestra que el silenciamiento epigenético puede conducir directamente a la formación de cáncer.

Hay varias líneas de evidencia que sugieren el importante papel de la epigenética en el cáncer, incluido el hecho de que todos los cánceres muestran cambios epigenéticos y la mayoría de las mutaciones del cáncer afectar el epigenoma, dijo Andrew Feinberg del Centro de Epigenética de la Escuela de Medicina Johns Hopkins en Baltimore, Maryland, a The Scientist en un correo electrónico. Feinberg agregó que si bien este estudio no es el primero en mostrar que los cambios epigenéticos por sí solos pueden causar cáncer, agrega una imagen más valiosa al panorama general.

Durante al menos una década, la cantidad de asociaciones conocidas entre cambios epigenéticos y el cáncer ha ido creciendo. La metilación anormal se puede encontrar en la mayoría de los cánceres, y las mutaciones en las enzimas que agregan grupos metilo al ADN se han asociado con algunos tipos de cáncer. En la mayoría de los cánceres humanos, dijo Shen, el promotor de p16 contiene residuos de citosina metilados. Sin embargo, no estaba claro si la metilación y el silenciamiento de p16 eran una causa del cáncer o una consecuencia del mismo.

En células madre embrionarias de ratón, los investigadores encontraron que la metilación inductora la construcción del transgén aumentó la metilación en el promotor p16 y disminuyó la transcripción de p16, en comparación con un transgén de control. La diferencia en la metilación entre los grupos de control y experimental surgió después de la diferenciación de células madre, lo que se esperaba, ya que los motivos transgénicos regulan la metilación durante el desarrollo en humanos, dijo Shen.

Además, los ratones modelo que nacieron con la metilación El transgén inductor desarrolló más tumores y vivió vidas más cortas que los ratones de control, además de exhibir metilación del promotor p16 y silenciamiento génico.

Esta es la primera demostración de que la metilación del promotor génico puede realmente causan cáncer, dijo Shen.

Sin embargo, Richard Meehan, que estudia la epigenética en el desarrollo y la enfermedad en la Universidad de Edimburgo, argumentó que el artículo no demuestra directamente causa y efecto. Los autores, escribió Meehan en un correo electrónico a The Scientist, no demostraron expresamente que la metilación alterada y ningún otro medio de represión transcripcional también se asociara con el silenciamiento génico iniciado por transgenes.

Cuando se le preguntó si los resultados mostraban que la metilación, y no algún otro efecto de la inserción del transgén, causaba cáncer, Jones dijo: La idea de usar una secuencia que atraiga la metilación y muestre que esto da lugar a un aumento en la tumorigénesis, creo, es evidencia bastante sólida.

Es un artículo muy inteligente, agregó Jones. Creo que los resultados son muy limpios y claros. Es un gen [que] se sabe que está metilado, dijo Jones, refiriéndose a p16. Se sabe que está metilado muy temprano en el proceso del cáncer. . . . En el tubo de ensayo, [mi laboratorio ha] demostrado directamente que la metilación de esta región en particular silencia el gen, así que creo que todos los puntos se conectaron y esto fue solo una cereza final en la parte superior del pastel, por así decirlo. para mostrar esta causalidad.

Ciertamente muestra que la metilación del gen y la pérdida del gen de esta manera es importante para algo que sucede que podría ser permisivo para el cáncer o establecer algunos cambios tempranos, dijo Stephen Baylin, subdirector del Centro Oncológico Integral Sidney Kimmel de la Facultad de Medicina Johns Hopkins. Baylin señaló que era posible que otras mutaciones también pudieran haber contribuido a la tumorigénesis.  

Shen dijo que espera que los resultados de su equipo indiquen el camino hacia futuros tratamientos. Ahora que se ha demostrado que la metilación del promotor causa cáncer, Shen se muestra optimista de que la reversión de la metilación utilizando agentes desmetilantes disponibles en el mercado podría ser un mecanismo para tratamientos contra el cáncer en el futuro.

D. Yu et al., La epimutación p16lnk4a dirigida provoca tumorigénesis y reduce la supervivencia en ratones, Journal of Clinical Investigation, 2014.

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