Los cánceres pediátricos tienen vulnerabilidades genéticas únicas
Crédito: Susanna Hamilton, Broad Communications
La mayoría de los medicamentos contra el cáncer que atacan mutaciones genéticas específicas están diseñados para cánceres en adultos en lugar de en niños, en parte porque los cánceres pediátricos tienen menos mutaciones. Para buscar más formas de abordar los cánceres infantiles, los investigadores del Broad Institute of MIT y Harvard, el Dana-Farber Cancer Institute y el Boston Children’s Hospital decidieron buscar dependencias genéticas en varios cánceres pediátricos. Estas dependencias son genes clave de los que dependen en gran medida las células cancerosas para su crecimiento y supervivencia, y son objetivos prometedores para nuevas terapias.
Los científicos del proyecto Mapa de Dependencia del Cáncer (DepMap) y sus colegas han identificado nuevas dependencias genéticas para los cánceres pediátricos, incluidas muchas que son exclusivas de estos tipos de cáncer. Su estudio, publicado en Nature Genetics, es la primera visión integral de las diferencias en las dependencias genéticas entre los cánceres pediátricos y adultos.
Las dependencias únicas que se encuentran en los cánceres pediátricos sugieren nuevas vías para el desarrollo de fármacos para estos cánceres, varias de los cuales son tratados con medicamentos de hace décadas. Los autores dicen que, dadas las diferencias en las dependencias entre los cánceres de adultos y de niños, la reutilización de medicamentos contra el cáncer de adultos para niños no será suficiente.
«Uno de nuestros problemas desde una perspectiva clínica ha sido que, aunque un pequeño número de los niños se han beneficiado de la terapia dirigida combinada, no vemos estas coincidencias al mismo ritmo que en los cánceres de adultos», dijo Kimberly Stegmaier, miembro del instituto y oncóloga pediátrica del Programa de Cáncer del Instituto Broad y codirectora del Programa de neoplasias malignas hematológicas pediátricas del Boston Children’s Hospital y el Dana-Farber Cancer Institute. «Sentimos que este esfuerzo por mapear las dependencias genéticas en los cánceres pediátricos era aún más importante porque necesitamos identificar nuevos objetivos para estos cánceres».
«Este proyecto ha sido un gran ejemplo de la oncología pediátrica comunidad se unirá para asociarse con el equipo del Mapa de Dependencia del Cáncer y la Plataforma de Perturbación Genética de Broad para establecer lo que sin duda será una nueva base para el campo. Estoy muy seguro de que este esfuerzo seguirá dando frutos en los próximos años «, dijo Todd Golub, coautor del artículo y director de Broad.
Los datos son de libre acceso a través del portal DepMap, y el equipo de investigación espera que este mapa de dependencia sea un recurso útil para las compañías farmacéuticas y la oncología pediátrica. investigadores.
Desafío infantil
Los cánceres infantiles han sido un área desafiante para el desarrollo de nuevos fármacos de precisión, no solo por el número relativamente pequeño de mutaciones en estos cánceres, sino también porque esos m Las mutaciones tienden a estar en genes que codifican proteínas que son difíciles de atacar con fármacos.
«Pero sabemos que puede haber muchas dependencias genéticas que no están asociadas con mutaciones y, por lo tanto, no se descubrirán simplemente secuenciando los genomas de las células cancerosas», dijo Francisca Vázquez, directora científica de DepMap en El ancho. «Así que adoptamos un enfoque diferente. Los modelos de cáncer pediátrico estaban subrepresentados en el mapa de dependencia del cáncer. Para cambiar esto, obtuvimos líneas celulares pediátricas de fuentes comerciales y académicas y creamos la colección más grande hasta la fecha», dijo Vázquez.
En su estudio, los científicos utilizaron pantallas basadas en CRISPR a gran escala en 82 líneas celulares de cáncer pediátrico, que representan 13 tipos de tumores sólidos y cánceres cerebrales, para identificar los genes necesarios para el crecimiento y la supervivencia celular. El equipo descubrió que los cánceres pediátricos tenían una cantidad similar de dependencias genéticas que los cánceres de adultos. Además, solo alrededor del 64 por ciento de las dependencias genéticas que encontraron eran comunes a ambos tipos de cáncer.
«Necesitaremos esfuerzos enfocados en algunos objetivos de fármacos que, al menos según estos datos, sean relativamente específicos para la pediatría», dijo Stegmaier. .
Entre los resultados que Stegmaier y sus colegas encontraron más emocionantes estaban las dependencias que eran extremadamente específicas de un tipo de cáncer. Por ejemplo, el equipo identificó un gen llamado TRIM8 como una dependencia genética exclusiva de la enfermedad del sarcoma de Ewing con tasas de curación que aún oscilan entre el 20 y el 30 por ciento.
«Cuando encuentra un gen, como TRIM8, con una dependencia muy fuerte dentro de un cáncer pediátrico específico, es muy emocionante. Uno podría predecir que un tratamiento dirigido a este gen tendría una ventana terapéutica alta porque ninguno de los otros modelos de cáncer dependía de él», dijo Stegmaier.
Esfuerzo en equipo
Stegmaier y Vázquez agregaron que la minuciosidad de este mapa de dependencia de primera generación para cánceres pediátricos es un mérito de la colaboración a gran escala entre investigadores con experiencia en enfermedades pediátricas, detección CRISPR, computacional biología y gestión de proyectos.
«La experiencia del equipo del Mapa de Dependencia del Cáncer en proyectos a gran escala y los investigadores de enfermedades pediátricas fueron fundamentales para el éxito del proyecto», dijo Vázquez.
«Como oncólogo pediátrico y biólogo computacional, fue especialmente gratificante trabajar en este proyecto. Muchos de los pacientes con cáncer infantil que tratamos no tienen opciones efectivas de medicina de precisión dirigida, ya que se descubren principalmente para cánceres en adultos , y nuestro estudio ha comenzado a descubrir nuevas y emocionantes oportunidades específicas del cáncer pediátrico para futuras investigaciones», dijo Neekesh Dharia, primer autor del artículo y becario postdoctoral en el laboratorio de Stegmaier.
Vazquez, Stegmaier, y sus colegas ahora planean expandir el mapa para incluir más tipos de modelos de células cancerosas pediátricas, incluidos los de cánceres cerebrales y leucemias raras que pueden ser técnicamente más difíciles de estudiar en el laboratorio.
El equipo también continuará estudiando los datos para obtener más información biológica. «A medida que profundizamos en los datos y observamos no solo la dependencia de un gen individual sino varios en las mismas redes, comenzamos a establecer conexiones», dijo Stegmaier. «Los datos permiten comprender los mecanismos básicos del cáncer pediátrico».
Explore más
Nueva vulnerabilidad genética encontrada en más de un tercio de todos los cánceres Más información: Neekesh V. Dharia et al. Un mapa de dependencia del cáncer pediátrico de primera generación, Nature Genetics (2021). DOI: 10.1038/s41588-021-00819-w Información de la revista: Nature Genetics
Proporcionado por Broad Institute of MIT y Harvard Cita: Los cánceres pediátricos tienen vulnerabilidades genéticas únicas (2021, 23 de marzo) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-03-pediatric-cancers-unique-genetic-vulnerabilities.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.