Los científicos critican el estudio en ratones de un nuevo fármaco contra el Alzheimer
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La aprobación del fármaco oligomanato en China a principios de este mes para tratar la enfermedad de Alzheimer de leve a moderada se ha cumplido con sorpresa y escepticismo de algunos miembros de la comunidad científica, que afirman que los datos preclínicos plantean interrogantes sobre el mecanismo subyacente del fármaco. Un investigador de microbioma ha señalado inconsistencias entre los datos de los investigadores y su mecanismo propuesto sobre cómo el oligomanato podría tratar el Alzheimer.
El campo está viendo esta [investigación] con una gran dosis de escepticismo, Mal Tansey, un neuroinmunólogo de la Facultad de Medicina de la Universidad de Florida, le dice a The Scientist.
El 2 de noviembre, Shanghai Green Valley Pharmaceuticals anunció que el oligomanato, una mezcla de oligosacáridos derivados de algas pardas, había sido aprobado por la Administración Nacional de Productos Médicos (NMPA), el equivalente chino de la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. El anuncio siguió a la finalización de un ensayo clínico de fase 3 en China que encontró que el medicamento parecía retrasar el deterioro cognitivo en pacientes con Alzheimer. Además, los investigadores dirigidos por Meiyu Geng en el Instituto de Materia Médica de Shanghái publicaron un artículo en Cell Research en septiembre sobre la capacidad de los oligomanatos para remodelar el microbioma intestinal en ratones y reducir la neuroinflamación. Existe un vínculo emergente entre el microbioma intestinal y la enfermedad de Alzheimer en humanos.
En el estudio, los investigadores administraron oligomanato a ratones modificados genéticamente para mostrar síntomas físicos y conductuales similares a los de la enfermedad de Alzheimer. El equipo recolectó heces de ratones para estudiar los microorganismos presentes en la microbiota intestinal, extrajo sangre para analizar la presencia de células inmunitarias y también examinó los niveles de citoquinas, que son compuestos inflamatorios, en el cerebro. Descubrieron que el tratamiento con oligomanato alteró el microbioma intestinal del ratón, aumentó los niveles de algunas citocinas en el cerebro mientras disminuía otras, redujo la actividad de la microglía y redujo la cantidad de células T auxiliares proinflamatorias en el cerebro y la sangre, lo que sugiere que el oligomanato disminuye la neuroinflamación en ratones al remodelar la comunidad microbiana en los intestinos.
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No todos están convencidos de esa conclusión. Liping Zhao, investigador de microbioma en la Universidad Jiao Tong de Shanghai y la Universidad de Rutgers, dice que no todos los datos de los artículos respaldan la hipótesis de que el oligomanato reduce la neuroinflamación al cambiar el microbioma intestinal. Por ejemplo, las bacterias llamadas Desulfovibrionaceae, que producen una endotoxina que puede aumentar la inflamación, se volvieron más abundantes en los ratones tratados con oligomanato que en los ratones no tratados. Hay muchas, muchas publicaciones que muestran que los miembros de esta familia de bacterias son proinflamatorios, dice Zhao a The Scientist.
También señala que las bacterias del género Rosburia , un conocido grupo beneficioso de bacterias asociado con la reducción de la inflamación, disminuyó en los ratones experimentales. Cuando vi por primera vez estos datos, realmente no podía creer lo que veía, dice. Me sorprendió mucho porque un cambio así es en realidad lo contrario de lo que cabría esperar.
Jeffrey Cummings, neurocientífico de la Universidad de Nevada, Las Vegas, y de la Facultad de Medicina Lerner de la Clínica Cleveland, que consulta a Green Valley, le dice a El científico que Zhao está haciendo una predicción basada en su comprensión del microbioma, que supongo que es un experto y lo respeto. Por otro lado, [los investigadores] en realidad midieron las células inflamatorias en la sangre. . . y les mostró que bajaran. Así que los datos contradicen su opinión. Diría que la observación importante aquí, desde mi punto de vista, es que la disminución de las células inflamatorias periféricas se adhiere a lo que dicen que es el mecanismo.
Tansey, que no está afiliado a Green Valley, dice que Zhao hace un punto muy relevante. Cuando la gente dice inflamación, es un término general. Agrega que puede ser difícil interpretar si la inflamación está aumentando en función de los niveles de citocinas. Algunas de estas citocinas. . . tienen un papel antiinflamatorio, pero se producen durante la inflamación. Podrías interpretarlo de cualquier manera. Si es inflamación, las citocinas proinflamatorias aumentarán, pero también las citocinas antiinflamatorias porque el cuerpo está tratando de resolver esa inflamación, le dice a The Scientist.
Se está trabajando en un ensayo global de fase 3 para analizar más a fondo el oligomanato antes de que se apruebe en otros países. Planeábamos [medir] bastantes biomarcadores de sangre diferentes. . . que acumulativamente debería ayudarnos a comprender el mecanismo del [oligomanato], dice Cummings, quien está ayudando a Green Valley con el diseño del ensayo.
El oligomanato es el primer fármaco para la enfermedad de Alzheimer aprobado desde 2003, y cientos de los tratamientos potenciales no han logrado la aprobación de la FDA en las últimas dos décadas, según Healthline. El campo necesita mucha esperanza, pero debemos tener cuidado con la exageración, dice Tansey. Necesitamos poder demostrar que un medicamento realmente da en el blanco.
Meiyu Geng y Green Valley no respondieron de inmediato a las solicitudes de comentarios.
Emily Makowski es pasante en The Scientist. Envíele un correo electrónico a emakowski@the-scientist.com.