Los científicos diseñan un método para mejorar la seguridad de un fármaco utilizado para tratar el COVID-19, los trastornos autoinmunes y más
Kendall Nettles, Ph.D., biólogo molecular de Scripps Research, Florida, colaboró con expertos en muchas disciplinas para mejorar sistemáticamente la seguridad de glucocorticoides. Crédito: Scripps Research
Una colaboración dirigida por Scripps Research ha desarrollado una forma de separar las propiedades antiinflamatorias beneficiosas de un grupo de esteroides llamados glucocorticoides de algunos de sus efectos secundarios no deseados, a través de un proceso de optimización que denominaron «clase de ligando». análisis.»
Su proceso les permitió diseñar dos nuevos compuestos similares a fármacos que muestran una acción antiinflamatoria esteroidea y otras características específicas. Uno aumenta el suministro de energía y músculo, mientras que el otro reduce el riesgo de atrofia muscular y pérdida ósea típica de tales fármacos.
Su informe, titulado «La biología de los sistemas químicos revela mecanismos de señalización del receptor de glucocorticoides», apareció en enero. 28 en la revista Nature Chemical Biology.
Los glucocorticoides son hormonas esteroides, un grupo que incluye la cortisona, la prednisona y la dexametasona. Entre los medicamentos recetados con más frecuencia, sus propiedades antiinflamatorias los hacen útiles en una variedad de formas y dosis.
Los glucocorticoides se usan como inyecciones para el dolor de cadera o de espalda, tabletas para enfermedades autoinmunes, aerosol nasal para congestión de los senos paranasales, cremas contra la picazón para calmar las erupciones o las picaduras de insectos, y más.
Más recientemente, el medicamento glucocorticoide dexametasona se ha convertido en el estándar de atención para el tratamiento de COVID-19 más adelante en la enfermedad, ya que puede ayudar silenciar los ataques inmunitarios demasiado agresivos en el delicado tejido pulmonar y los vasos sanguíneos.
Pero los glucocorticoides también se encuentran entre los medicamentos más problemáticos, ya que el uso prolongado o las dosis altas pueden provocar efectos adversos, como presión arterial alta, desgaste muscular, pérdida de masa ósea. pérdida de peso corporal, vulnerabilidad a infecciones, problemas de visión, ansiedad, hinchazón, aumento de peso, nivel alto de azúcar en la sangre, resistencia a la insulina, diabetes y más, mientras que los glucocorticoides naturales en el cuerpo pueden contribuir a la progresión del cáncer de próstata.
P en busca de la seguridad
Un objetivo clave del equipo era diseñar glucocorticoides más precisos capaces de actuar de manera específica de tejido o de actividad específica, al tiempo que limitaba los eventos adversos específicos, dice el autor principal del estudio, Kendall Nettles, Ph. .D., profesor asociado de Biología Integrativa y Estructural en Scripps Research, campus de Florida.
«Hay una gran necesidad insatisfecha de mejorar los glucocorticoides», dice Nettles. «Preguntamos: ‘¿Podemos desarrollar glucocorticoides que tengan efectos más selectivos sobre la inflamación y el sistema inmunológico, en lugar de golpear el cuerpo con un martillo?’ Este método demuestra que podemos hacerlo ahora».
El proyecto reunió la experiencia de muchos colaboradores, en áreas que incluyen química, bioinformática, biología estructural, proteómica, genómica, metabolismo celular y más. Los colaboradores incluyeron Scripps Research, profesores con sede en Florida y su personal científico y estudiantes; un investigador de la división de descubrimiento de fármacos del instituto con sede en California, Calibr, y científicos de Weill Cornell Medicine, la Facultad de Medicina de la Universidad de Emory, el Instituto Nacional del Cáncer y otros.
Nettles dice que su proceso de «análisis de clases de ligandos» comenzó con la selección de un compuesto corticosteroide conocido. El químico de Scripps Research, Theodore Kamenecka, Ph.D., modificó el compuesto de muchas maneras para construir una colección de nuevas moléculas.
Una sustitución a la vez, los científicos crearon 22 nuevos compuestos que mostraron la capacidad de se unen a los receptores celulares de los esteroides. Luego diseñaron una plataforma experimental para probar con precisión cómo estos compuestos afectaban a las células musculares, óseas y pulmonares, para indicar el riesgo de cada uno de causar pérdida muscular o pérdida ósea, manteniendo la actividad antiinflamatoria.
Uno de los Los mayores desafíos que encontraron fue idear una manera de probar con precisión las moléculas en células cultivadas, dice Nettles. Al principio, parecían requerir 1000 veces más compuesto de lo esperado para medir el impacto.
El estrés produce resultados
El primer autor, Nelson Bruno, tuvo la idea innovadora de realizar pruebas solo después del estrés, específicamente, ayuno seguido de breve provocación con insulina. Esto se debe a que el estrés es el desencadenante de la liberación de hormonas esteroides endógenas en la vida real, explica Nettles.
«Nos llevó dos años desarrollar los ensayos experimentales para reproducir los efectos de los glucocorticoides en las personas». dice Ortigas. «Descubrimos que necesitábamos una fisiología realista».
También utilizaron un enfoque de aprendizaje automático para predecir cómo los compuestos afectarían la señalización del receptor de insulina, la transcripción de genes, el equilibrio de proteínas y la eliminación de glucosa en las células, según la estructura química. .
A través de repetidos desafíos y pruebas en las células y en ratones, se decidieron por dos compuestos, SR11466 y SR16024, como los que tienen características médicamente útiles, incluido el control de la inflamación, además de la capacidad de conservación de los músculos o la construcción de mitocondrias. potencial. Las mitocondrias convierten los nutrientes celulares en energía.
El proceso que desarrollaron para refinar los compuestos tiene implicaciones mucho más allá de la mejora de los glucocorticoides, agrega Nettles. Puede impulsar el descubrimiento de fármacos más selectivos para cualquier número de medicamentos que funcionan a través de la superficie celular y los receptores nucleares para impactar la señalización y la transcripción de genes en las células, dice.
Este proyecto comenzó mucho antes de la COVID-19. La pandemia del 19 comenzó, dice Nettles, pero tiene el potencial de beneficiar a las personas enfermas con COVID-19. En el contexto de una enfermedad infecciosa, el antiinflamatorio ideal sería uno que suprimiera un ataque inmunitario demasiado agresivo sin afectar la capacidad de combatir la infección, por lo que ese es el próximo objetivo, dice. Se necesita más trabajo para abordar también el riesgo de pérdida ósea, dice.
«Estos medicamentos podrían usarse más ampliamente si pudiéramos reducir el perfil de efectos secundarios», dice Nettles. «Reunimos muchos avances científicos recientes para abordar un problema importante que afecta a un gran número de personas. Nuestros hallazgos muestran que al usar el análisis de clases de ligandos, podemos mejorar potencialmente la seguridad y la especificidad de los esteroides y otros medicamentos necesarios».
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Siga las últimas noticias sobre el brote de coronavirus (COVID-19) Más información: Nelson E. Bruno et al, Biología de sistemas químicos revela mecanismos de señalización del receptor de glucocorticoides, Naturaleza Biología Química (2021). DOI: 10.1038/s41589-020-00719-w Información de la revista: Nature Chemical Biology
Proporcionado por The Scripps Research Institute Cita: Los científicos idean un método para mejorar la seguridad de medicamento utilizado para tratar COVID-19, trastornos autoinmunes y más (2 de febrero de 2021) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-02-scientists-method-safety-drug-covid-.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.