Los científicos identifican el papel de la proteína detrás de la rara enfermedad de Norrie; y encuentre pistas para tratar la pérdida auditiva
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Un equipo de científicos de ojos y oídos masivos dirigido por Albert Edge, Ph.D., en colaboración con el investigador Yushi Hayashi, MD, Ph.D., ha identificado el mecanismo que puede conducir a la sordera en el síndrome raro, la enfermedad de Norrie. Los investigadores encontraron que la Proteína de la Enfermedad de Norrie (NDP), que falta en los pacientes con la rara enfermedad, es esencial para el mantenimiento y la supervivencia de las células ciliadas en la cóclea, las células responsables de la audición.
También descubrieron que una vía que se cree que es vital para la regeneración de las células ciliadas, conocida como la vía Wnt, podría imitar los efectos de la NDP al restaurar la audición en ratones sordos con síndrome de Norrie. Este método y otra técnica que sobreexpresaba NDP en células cercanas pudieron prevenir y rescatar la pérdida auditiva.
Los nuevos descubrimientos, publicados en la edición del 28 de septiembre de PNAS, pueden conducir a objetivos de tratamiento prometedores para los pacientes incurables. y otras formas de pérdida auditiva profunda.
La enfermedad de Norrie es un trastorno hereditario causado por más de 100 mutaciones diferentes en el gen NDP que puede provocar ceguera, sordera y discapacidad intelectual en los hombres. Si bien los bebés con la enfermedad de Norrie nacen ciegos, su audición suele ser normal al nacer y se deteriora progresivamente hasta una pérdida profunda a una edad promedio de 12 años. La pérdida de la audición puede ser particularmente devastadora para las familias con un niño afectado.
Anteriormente, los investigadores habían pensado que los problemas vasculares causados por la enfermedad de Norrie eran los que conducían a la pérdida de la visión y la audición. Sin embargo, los nuevos hallazgos sugieren que la falta de NDP es lo que hace que las células ciliadas se deterioren y, en última instancia, conduce a la sordera.
Al aprender más sobre el papel de esta proteína en la pérdida de células ciliadas, los investigadores pudieron identificar dos vías que previnieron y revirtieron de manera efectiva la pérdida auditiva en modelos de ratones con la enfermedad de Norrie.
«Antes, se sabía poco sobre las causas de la pérdida auditiva en los niños con la enfermedad de Norrie», dijo el Dr. Edge, director investigador de los Laboratorios Eaton-Peabody en Mass Eye and Ear, y profesor de Otorrinolaringología, Cirugía de Cabeza y Cuello en la Facultad de Medicina de Harvard. «A través de nuestra investigación, hemos identificado vías potenciales para futuros tratamientos para prevenir la pérdida auditiva. Estos hallazgos también pueden tener implicaciones para formas más comunes de pérdida auditiva permanente».
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Para comprender mejor el papel del gen NDP, los investigadores utilizaron ratones knockout que carecían del gen. Descubrieron que estos ratones tenían anomalías en sus células ciliadas cocleares, que murieron entre el nacimiento y los 2 meses de edad, lo que se corresponde con el curso temporal de la sordera progresiva.
Luego, los investigadores observaron más de cerca la patología de los ratones knockout NDP. Al analizar la expresión de genes aguas abajo de NDP, los investigadores encontraron que NDP controla una red de reguladores transcripcionales necesarios para la maduración y el mantenimiento de las células ciliadas cocleares. Concluyeron que la falta de NDP afecta el desarrollo de las células ciliadas; las células ciliadas parecen normales al nacer, pero a medida que maduran, algunas mueren y otras tienen una expresión defectuosa de las proteínas. Esto podría explicar por qué los niños con la enfermedad pierden la audición a edades más avanzadas, a veces incluso a los 7 años.
Después de comprender mejor la patología, probaron dos modelos de rescate para restaurar la pérdida auditiva en los ratones knockout. En primer lugar, estimularon la vía de señalización Wnt que previamente habían encontrado importante para la regeneración de las células ciliadas. Hicieron esto al sobreexpresar una molécula llamada -catenina en el ratón knockout genético recién nacido, que reprodujo los efectos de NDP en las células ciliadas y dio como resultado una audición normal. Este resultado apunta a la vía de señalización Wnt como una posible modalidad de tratamiento.
El otro método que usaron fue sobreexpresar NDP en células adyacentes a las células ciliadas para que estas células de apoyo secretaran NDP en el área que rodea el cabello. células. Una vez que esas células secretaron NDP, la proteína unida a las células ciliadas que restauró la función normal y rescató la sordera en los ratones.
«Esos dos métodos, respectivamente, apuntan a tratamientos potenciales que estamos planeando probar en estudios futuros «, dijo el Dr. Hayashi.
Implicaciones para otras formas de pérdida auditiva
Estudios futuros probarán tratamientos potenciales en diferentes edades y etapas de la enfermedad en modelos animales. La terapia génica y otros medicamentos pueden usarse como metodologías para estimular el rescate auditivo.
Los nuevos hallazgos pueden tener implicaciones para el estudio de tratamientos para la enfermedad de Norrie, que actualmente carece de cura. Por lo general, la enfermedad de Norrie se diagnostica cuando un niño nace ciego; por lo tanto, si estuviera disponible una terapia para la pérdida auditiva en la enfermedad de Norrie, debería ser posible iniciar el tratamiento antes de su aparición.
Los hallazgos también pueden tener implicaciones para otras formas de pérdida auditiva que resultan en la muerte de las células ciliadas cocleares. . Actualmente no hay forma de rescatar y revertir la muerte de las células ciliadas en humanos. El Dr. Edge y sus colegas han estado buscando otras formas de estimular la vía de señalización Wnt para regenerar las células ciliadas y estos hallazgos pueden contribuir a ese trabajo.
«Hay una serie de implicaciones de este trabajo, una que claramente NDP es una parte de la imagen general de la señalización de Wnt en el oído normal», dijo el Dr. Edge. «Si bien ese trabajo es muy temprano y experimental, este nuevo estudio refuerza nuestra hipótesis de que la señalización de Wnt es importante para regenerar las células ciliadas».
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Los organoides cocleares cultivados en laboratorio permiten la detección de fármacos inductores de células ciliadas Más información: Yushi Hayashi et al, la proteína de la enfermedad de Norrie es esencial para la maduración de las células ciliadas cocleares, Procedimientos de la National Academia de Ciencias (2021). DOI: 10.1073/pnas.2106369118 Información de la revista: Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias
Proporcionado por Massachusetts Eye and Ear Infirmary Cita: Los científicos identifican el papel de la proteína detrás rara enfermedad de Norrie; y encuentre pistas para tratar la pérdida auditiva (5 de octubre de 2021) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-10-scientists-role-protein-rare-norrie.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.