Los científicos recurren a la epigenética para frustrar los virus

Las células infectadas con el virus del herpes simple (verde) se trataron con un vehículo de control (izquierda) o con el inhibidor EZH2/1 GSK126 (derecha).

JESSIE H. ARBUCKLE/NIAID

Cuando un virus invade una célula huésped, necesita remodelarse para que el entorno sea seguro para sí mismo. En los últimos años, los investigadores han descubierto cómo ciertos virus, en particular, el VIH y el virus del herpes simple (VHS), manipulan a los huéspedes. epigenomas, y por lo tanto la expresión génica, para habitar sus hogares celulares. En última instancia, les gustaría seguir el ejemplo del campo del cáncer mediante el desarrollo de medicamentos basados en la epigenética contra tales enfermedades.

Recientemente, el laboratorio de Thomas Kristie en el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas estableció para ver qué se podría hacer epigenéticamente sobre el HSV. Los efectos del virus pueden variar desde herpes labial hasta (en recién nacidos) la muerte, y una vez que el patógeno infecta a alguien, puede permanecer inactivo indefinidamente en sus neuronas sensoriales, con el potencial de estallar en el futuro. Disponible…

Se sabe que las enzimas EZH2 y EZH1, producidas por el huésped, ayudan a mantener el virus latente al agregar grupos metilo a puntos específicos en las proteínas conocidas como histonas que empaquetan el ADN en la cromatina. Si esas enzimas se inhibieran, razonó el grupo de Kristies, la cromatina probablemente se abriría, lo que permitiría que el ADN viral latente se expresara y que el virus volviera a activarse.

Pero cuando los investigadores trataron células humanas infectadas con HSV , y luego ratones, con inhibidores de EZH2/1, encontraron exactamente lo contrario de una mayor actividad viral, dice Kristie. En cambio, obtuvimos la supresión de la expresión de genes virales.

En una investigación más profunda, su grupo encontró que los inhibidores de EZH2 y EZH1 inicialmente mejoraron la expresión de genes virales, pero también aumentaron la actividad de interferones y otras proteínas relacionadas con el sistema inmunitario en el huésped. La respuesta inflamatoria resultante aumentó la capacidad de las células para combatir no solo el HSV, sino también el citomegalovirus, el adenovirus y el Zika, informan los investigadores en mBio el 15 de agosto.

resultado, dice David Bloom, virólogo de la Universidad de Florida, uno con posibles implicaciones para el desarrollo de nuevos medicamentos. Para el virus Zika o incluso algunos virus que entran en escena, como los coronavirus y el SARS, para los que aún no tiene medicamentos, si tiene algo que sea un antiviral de acción amplia que sea razonablemente seguro para uso a corto plazo, entonces eso sería enorme arma en el arsenal contra los virus.

Conmocionar y matar

Existe potencialmente más de una forma de lidiar con virus obstinados como el HSV usando medicamentos epigenéticos. Si bien todavía no hay en el mercado antivirales basados en la epigenética, se están realizando ensayos clínicos para probar el uso de medicamentos contra el cáncer que abren la cromatina en combinación con terapias antirretrovirales convencionales para el VIH, e investigadores como Kristie y Bloom están trabajando para comprender mejor cómo los virus toman ventaja de los epigenomas del huésped y cómo podrían detenerse.

El potencial para manipular el virus latente para sacarlo de su escondite hace que los medicamentos epigenéticos sean una estrategia atractiva para los investigadores que buscan una cura funcional para el VIH, dice la viróloga Melanie Ott de los Institutos Gladstone. Las terapias antirretrovirales actuales controlan eficazmente la infección, pero si los pacientes dejan de tomar los medicamentos, la gran mayoría experimentará un resurgimiento de la infección debido a los reservorios de virus latentes en el cuerpo.

Ver «Amenaza oculta»

Una idea popular para tratar el VIH latente, conocida como shock and kill, es usar un fármaco epigenético para atraer al virus fuera de la latencia de modo que pueda eliminarse mediante una combinación de fármacos y el propio sistema inmunitario del paciente. Ott dice que, de manera realista, es poco probable que las terapias lleguen a todas las células que albergan el virus latente, pero que tal vez esta estrategia podría reducir los reservorios virales lo suficiente como para ser controlados por el sistema inmunitario sin necesidad de un tratamiento adicional.

A eso Al final, los estudios han explorado la reutilización de medicamentos contra el cáncer llamados inhibidores de histona desacetilasa para aflojar la heterocromatina y reiniciar la expresión del gen del VIH, pero hasta ahora los medicamentos no han demostrado ser tan efectivos como se esperaba, dice Ott. Además de estudiar la maquinaria modificadora de histonas que afecta la latencia del VIH, su laboratorio también está explorando cómo enzimas similares modifican la proteína Tat activadora de la transcripción viral. La ventaja de desarrollar una terapia dirigida a Tat es que sería más específica y, por lo tanto, potencialmente más segura que un fármaco epigenético con efectos generalizados en el genoma del huésped, señala.

Las modificaciones químicas del ADN (metilación y hidroximetilación) o de las colas de histonas (metilación, acetilación, fosforilación) contribuyen a la regulación de la expresión génica.EL PERSONAL CIENTÍFICO El enfoque de shock-and-kill para el manejo de virus latentes es una cara de la moneda antiviral epigenética. La otra es mantenerlos en latencia indefinidamente.

Una de las cosas buenas de los modificadores epigenéticos con respecto a estos sistemas virales es que puedes empujarlos en una dirección u otra, hacia la activación o la latencia permanente. , señala Jonathan Karn, biólogo molecular de la Universidad Case Western Reserve. Su laboratorio ha utilizado inhibidores de desmetilasas para hacer esto último en un trabajo aún no publicado con el VIH, dice.

La mejor estrategia probablemente dependerá de la situación, dice. En el caso del VIH, si se ha desarrollado una buena inmunoterapia combinada, entonces probablemente desee reactivar y luego eliminar las células reactivadas con la inmunoterapia. Por otro lado, si no hay una buena manera de limpiar las células reactivadas, entonces le gustaría intentar hacer lo contrario y apagar el virus.

Reemplazo de histonas

Para cualquier táctica, es probable que la cromatina sea llave. El laboratorio de Blooms fue el primero en informar, en 2004, que el genoma latente del HSV se mantiene en secreto no por la metilación del ADN, como algunos habían pensado, sino por la acetilación de las proteínas histonas de las cromatinas. Más recientemente, él y otros descubrieron que los inhibidores de las histonas desmetilasas pueden evitar que el HSV latente se reactive.

Resulta que algunos virus, incluido el de la influenza, no se limitan a modificar las histonas para cumplir sus órdenes. También pueden emplear el mimetismo de histonas, produciendo proteínas virales que reemplazan parte de la maquinaria epigenética propia del huésped para, por ejemplo, silenciar genes que podrían generar una respuesta inflamatoria.

El fenómeno fue reportado por primera vez por Alexander Tarakhovsky. de la Universidad Rockefeller y sus colegas en 2012, y dice que el descubrimiento abre nuevas vías para la exploración farmacológica, incluida la interferencia con las proteínas mímicas para alterar el proceso de infección. Estas histonas impostoras son una posible explicación de los efectos duraderos de las infecciones transitorias con algunos virus, dice, donde la infección inicial suele ser asintomática pero los síntomas pueden reaparecer más tarde en personas inmunodeprimidas.

No todos los virus usan el mimetismo de histonas, y no todos integran su ADN en los huéspedes, por lo que es poco probable que haya un fármaco antiviral epigenético universal en el horizonte. Aún así, dice Karn, si el virus tiene una etapa de ADN, de alguna manera se verá afectado por la maquinaria de la cromatina celular. Y muchos de los virus en realidad están explotando eso para sus propios fines regulatorios. Por lo tanto, creo que algunos de estos enfoques, ya sea reactivando o silenciando virus con modificadores epigenéticos, serían aplicables a muchos otros virus, y esa es una perspectiva emocionante para el campo.

Corrección (septiembre 2): La versión original de este artículo identificó erróneamente la afiliación principal de Melanie Ott. El error ha sido corregido, y El Científico se arrepiente del error.

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