Los conocimientos sobre el papel de la reparación del ADN y la mutación del gen de la enfermedad de Huntington abren nuevas vías para el descubrimiento de fármacos
Cronología de algunos de los eventos clave que establecen la anticipación como un fenómeno biológico genuino y la expansión somática que contribuye a la patología de la enfermedad de Huntington. Crédito: Darren G. Monckton en «La contribución de la expansión somática de la repetición CAG al desarrollo sintomático en la enfermedad de Huntington: una perspectiva histórica», Journal of Huntington’s Disease 10:1 (febrero de 2021).
Los datos genéticos recientes de pacientes con la enfermedad de Huntington (EH) muestran que la reparación del ADN es un factor importante que determina qué tan temprano o tarde se presenta la enfermedad en individuos que portan la repetición CAG expandida en el gen HTT que causa la EH. Los procesos de reparación del ADN expanden aún más las repeticiones CAG en HTT en el cerebro implicadas en la patogénesis y la progresión de la enfermedad. Esta edición especial del Journal of Huntington’s Disease (JHD) es un compendio de nuevas revisiones sobre temas que van desde el descubrimiento de la expansión de repeticiones CAG somáticas en la EH hasta nuestra comprensión actual de los mecanismos moleculares involucrados y el desarrollo de posibles nuevas terapias dirigidas a estos mecanismos.
La expansión CAG varía de 6 a 35 repeticiones en HTT en cromosomas de individuos no afectados y de más de 36 a más de 180 repeticiones en pacientes con EH.
«La mutación de repetición CAG en el gen HTT que causas de la EH se descubrió en 1993. Aunque nuestra comprensión de la biología subyacente y nuestra capacidad para modelar muchos aspectos de la enfermedad han mejorado sustancialmente, no se ha encontrado ningún tratamiento que altere el curso de este devastador trastorno», explica la editora invitada Lesley Jones, Ph. .D. (Universidad de Cardiff, Reino Unido), Vanessa Wheeler, Ph.D. (Hospital General de Massachusetts, EE. UU.), y Christopher E. Pearson, Ph.D. (Hospital for Sick Children, Universidad de Toronto, Canadá).
Los recientes avances en genética ahora han transformado nuestra comprensión de los factores que son críticos en la patogenia de la EH y están comenzando a proporcionar una visión similar de otros trastornos de expansión repetida como la ataxia de Friedreich, la distrofia miotónica y muchas de las ataxias espinocerebelosas de expansión repetida. Este número especial de JHD proporciona una síntesis importante y novedosa de la gran cantidad de información de investigación de la EH y el conocimiento de la reparación del ADN y la expansión de repeticiones somáticas en la EH. Esto tiene el potencial de ayudar a impulsar el descubrimiento, lo que conducirá a nuevos tratamientos y mejorará la calidad de vida y los resultados para las personas con HD.
Los hallazgos genéticos presentados en este número examinan datos en HD, modelos de HD y otras enfermedades. y dar sentido a muchos hallazgos previos con respecto a cómo los genes de reparación del ADN alteraron la enfermedad en ratones. Esto ha puesto de relieve la biología de la EH que se puede utilizar para generar nuevos objetivos para el desarrollo de fármacos para tratar la enfermedad. Eventualmente, puede permitir una mejor predicción del curso clínico de la EH en individuos específicos y mejorar el poder de los ensayos clínicos al permitir ensayos más cortos o ensayos con menos participantes.
Los hallazgos presentados en este número implican que el CAG ampliado repetir en HD causa enfermedad a través de un proceso de dos partes. Una revisión titulada «Patogénesis de la enfermedad de Huntington: dos componentes secuenciales» describe cómo los datos genéticos convincentes que destacan la reparación del ADN y la expansión somática son de importancia crítica en la manifestación de la EH. También explora las implicaciones de estos datos para los mecanismos subyacentes a la fisiopatología de la enfermedad. Los autores proponen que se requieren dos pasos para la patogenia en la EH: primero, una expansión de la repetición HTT CAG en las células somáticas, seguido de eventos patogénicos posteriores que ocurren en respuesta a esas repeticiones CAG en células que se expanden desde la longitud heredada. Los autores comparten el acceso a su sitio web, lo que permite a otros investigadores explorar datos genéticos recientes de forma interactiva para respaldar su propia investigación
«La identificación del gen de la EH aún no ha conducido a un tratamiento eficaz, pero el análisis genético humano continuo de Las relaciones genotipo-fenotipo en grandes poblaciones de sujetos con EH, primero en el locus HTT y posteriormente en todo el genoma, ha proporcionado información sobre la patogenia que divide el curso de la enfermedad en dos componentes secuenciales, mecánicamente distintos», comenta el autor James F. Gusella, Ph. .D., Massachusetts General Hospital y Harvard Medical School.
Aunque vincular los hallazgos genéticos en la EH a los sistemas biológicos funcionales y luego a su efecto real sobre el inicio o el curso de la enfermedad ha sido un desafío, muchas compañías farmacéuticas, grandes y pequeños, ahora están trabajando en los nuevos objetivos identificados por estos hallazgos. «Druging DNA Damage Repair Pathways for Trinucleótido Repeat Expansion Diseases» destaca y aborda los múltiples desafíos que deberán superarse para generar nuevas terapias o reutilizar terapias existentes que puedan abordar la reparación del ADN y la expansión somática de la repetición CAG. Ilustra los vacíos en nuestro conocimiento que realmente necesitamos llenar para usar estos hallazgos para generar fármacos novedosos y efectivos para la expansión somática en la EH y potencialmente en otros trastornos repetidos.
«El desarrollo de una nueva respuesta al daño del ADN ( DDR) para la neurodegeneración también se ve facilitada por la comprensión de los desafíos con los medicamentos DDR para oncología y las responsabilidades clave asociadas con objetivos específicos», señala la autora principal Caroline L. Benn, Ph.D., LoQus23 Therapeutics. «Necesitamos mantener una vigilancia breve, continuar abordando las brechas en nuestra comprensión y asegurarnos de continuar trabajando para aprovechar el potencial para aumentar el beneficio terapéutico y reducir el riesgo. En conjunto, creemos que el éxito es posible con una estrecha colaboración entre los pacientes, investigadores académicos, descubridores de fármacos preclínicos, médicos, desarrolladores de diagnósticos y organismos reguladores».
«Esperamos que nuestros colegas en la comunidad global de investigación de la EH encuentren este número especial educativo y estimulante, y que sirva para acelerar el descubrimiento y tratamientos. ¡Aprendimos mucho, esperamos que nuestros lectores hagan lo mismo!» agregue los editores invitados.
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Los neurocientíficos investigan las causas de una enfermedad ocular generalizada Más información: Eun Pyo Hong et al, Huntington’s Disease Pathogenesis: Two Sequential Components, Journal of Huntington’s Disease (2021). DOI: 10.3233/JHD-200427 Información de la revista: Journal of Huntington’s Disease
Proporcionado por IOS Press Cita: Información sobre el papel de la reparación del ADN y la enfermedad de Huntington la mutación del gen de la enfermedad abre nuevas vías para el descubrimiento de fármacos (11 de febrero de 2021) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-02-insights-role-dna-huntington-disease.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.