Los cromosomas y el cáncer
WIKIMEDIA COMMONS
La aneuploidía, cuando las células de un organismo contienen más o menos que el número estándar de cromosomas para su especie, se encuentra en más del 90 por ciento de todos los seres humanos. cánceres Pero cómo se relaciona exactamente con el cáncer, y si es una causa o simplemente una consecuencia de la inestabilidad genómica, ha sido un misterio durante mucho tiempo. Dos nuevos estudios publicados hoy (18 de agosto) en Science muestran que probablemente se trate tanto de señalar un defecto genético que puede causar aneuploidía como de dilucidar los efectos desastrosos de la aneuploidía en el genoma de una célula.
“La aneuploidía se encuentra prácticamente en todos los cánceres, pero se sabe muy poco sobre sus orígenes o sus efectos” dijo un biólogo del cáncer, Bert Vogelstein, de Johns Hopkins Medicine, que no participó en la investigación. «Estos dos artículos proporcionan pistas realmente excelentes sobre lo que está pasando».
El primer artículo, del grupo de Todd Waldman en la Facultad de…
Y luego ampliamos nuestro estudio a una variedad de otros tipos de tumores y descubrimos que la inactivación de STAG2 era bastante común en una amplia gama de cánceres humanos, dijo Waldman. Específicamente, el equipo encontró evidencia de STAG2 mutado o faltante en aproximadamente el 20 por ciento de los tumores cerebrales, el 20 por ciento de los melanomas y el 20 por ciento de los sarcomas de Ewings, un tumor pediátrico.
Para Para ver si este defecto genético podía conducir a la aneuploidía característica de las células tumorales que estaban examinando, los investigadores repararon STAG2 en dos líneas de tumores cerebrales y descubrieron que las células se volvieron menos aneuploides posteriormente. Las poblaciones de células mostraron menos variación en el número de cromosomas que portaban y, en algunos casos, el número real de cromosomas se redujo, acercándolo a lo normal. Por el contrario, cuando el equipo indujo una mutación STAG2 en células por lo demás normales, casi todas las células ganaron un cromosoma. Creo que este trabajo, junto con algunos trabajos previos, implica fuertemente la inactivación de la cohesina en general como causa de la aneuploidía en el cáncer, dijo Waldman.
El segundo estudio analizó las consecuencias de la aneuploidía. La genetista Angelika Amon del Instituto Tecnológico de Massachusetts y sus colegas ya habían demostrado que la aneuploidía ejerce presión sobre las vías de control de calidad de las proteínas de la célula. Cuando ahora tiene un cromosoma adicional o múltiples cromosomas adicionales, de repente miles de proteínas están desequilibradas y la célula tiene que lidiar con eso, explicó. Pero queríamos saber si estos desequilibrios de proteínas podrían causar estrés en las funciones de mantenimiento del genoma de la célula.
Así que Amon y su equipo crearon líneas celulares de levadura haploides con un solo cromosoma adicional y examinaron las células en busca de signos. de inestabilidad genómica. Efectivamente, las líneas de levadura aneuploide mostraron una mayor inestabilidad cromosómica, una mayor recombinación mitótica y un aumento de las anomalías estructurales, como las causadas por roturas de doble cadena en el ADN. La aneuploidía afecta básicamente a todas las funciones de replicación y segregación del genoma, dijo Amon.
No está claro exactamente cómo un número anormal de cromosomas causa tal inestabilidad. Una posibilidad es que tener demasiadas copias de un gen o conjunto de genes en particular aumente la posibilidad de una alteración genómica. O bien, el estrés que resulta del desequilibrio de los niveles de proteínas en general podría conducir de alguna manera a la inestabilidad genómica. Además, podría ser simplemente el aumento del número de cromosomas lo que causa el problema.
Creo que el artículo de Amon enfatiza esto, que las células con un número de cromosomas muy anormal tienen cierto nivel de inestabilidad cromosómica solo en virtud de su conteo anormal de cromosomas, dijo Waldman. Cuando las células están en estado de aneuploidía, su maquinaria mitótica se confunde un poco por el recuento anormal de cromosomas y eso perpetúa la inestabilidad.
Estos resultados se obtuvieron en células de levadura haploides, sin embargo, que es un modelo bastante reduccionista. dijo el biólogo celular Duane Compton en Dartmouth College en New Hampshire, quien no participó en el estudio. Entonces, las implicaciones generales para el cáncer humano no están del todo claras. Las células humanas, por ejemplo, tienen mecanismos que protegen contra tal caos genómico, como la proteína supresora de tumores p53, que les indica a las células que dejen de dividirse una vez que el genoma llega a estar tan desordenado.
Aún así, yo encontrar la observación muy, muy interesante, dijo Compton. Waldman está demostrando que hay una sola mutación genética que causa la aneuploidía. Amon dice que si eres aneuploide, obtienes todo tipo de otros cambios genómicos. En conjunto, la gran implicación es que la mutación de un solo gen puede ser responsable de todo tipo de inestabilidad que se observa en los tumores, lo que para mí es extraordinario. Claramente, hay algunos vacíos que llenar, a saber, si la aneuploidía causará de manera similar inestabilidad genómica en células de mamíferos, agregó, pero si eso fuera cierto, sería enormemente poderoso.
JM Sheltzer et al., La aneuploidía impulsa la inestabilidad genómica en la levadura, Science, 333: 1026-30, 2011.
DA Solomon et al., Mutational inactivation of STAG2 causa aneuploidía en el cáncer humano, Science, 333: 1039-43, 2011.
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