Los errores del registro de ensayos clínicos socavan la transparencia

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Actualización (8 de agosto): La Universidad de Minnesota ha actualizado el registro de ensayos para su COVID-OUT estudio para mostrar una fecha de finalización primaria real del 14 de febrero de 2022. Aún no se proporcionan los números finales de inscripción.

La confusión sobre la terminología en el registro de ensayos clínicos más grande del mundo puede estar retrasando el lanzamiento del fármaco los resultados de los ensayos y socavan las reglas diseñadas para promover la transparencia, según descubrió una investigación de The Scientist. investigadores o patrocinadores, y son utilizados por las agencias reguladoras y científicas de EE. UU. para determinar los plazos legales en los que se deben informar los resultados. Se supone que las reglas garantizan el acceso público oportuno a los hallazgos sobre los posibles daños y beneficios de las terapias, así como también brindan a la comunidad científica una imagen actualizada del estado de la investigación clínica.

Pero ninguno de los dos ni las agencias ni el personal que supervisa la base de datos supervisan de forma rutinaria los registros de los ensayos individuales para verificar su veracidad, y confían en cambio en la persona a cargo de un registro determinado para declarar correctamente la información, como cuándo finaliza un estudio y cuántas personas se inscribieron. 

Nuestro examen de un subconjunto de registros de ensayos de COVID-19 muestra que parte de esta información puede ser muy imprecisa. Específicamente, las fechas de finalización enumeradas para los estudios pueden estar equivocadas por meses o incluso años, lo que significa que los plazos de presentación de informes basados en esas fechas son esencialmente arbitrarios. Los hallazgos, que en algunos casos parecen reflejar una falta de comprensión entre los investigadores sobre cómo usar la base de datos, implican que muchos más estudios de los que se habían apreciado anteriormente podrían violar las normas de presentación de informes de EE. UU.

Establecido en 2000 por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM), parte de los Institutos Nacionales de Salud (NIH), ClinicalTrials.gov se ha convertido en el sitio de referencia para que científicos, expertos en salud pública, periodistas, participantes de ensayos y el público realicen un seguimiento el progreso de la investigación clínica sobre terapias humanas, vacunas y otras intervenciones médicas. En los últimos años, con el mundo compitiendo para encontrar tratamientos efectivos para la infección por SARS-CoV-2, el registro ha acumulado miles de registros relacionados solo con COVID-19.

Varias regulaciones tienen como objetivo promover la transparencia en el sitio. La legislación estadounidense promulgada en 2007, y reforzada por una regla de 2016, requiere que los organizadores de ensayos en etapas posteriores publiquen los resultados resumidos dentro del año posterior a la finalización de la parte principal del estudio, a menos que obtengan una prórroga. Para los ensayos que se consideren aplicables, una clasificación basada en un estudio que se lleva a cabo dentro de los EE. UU. o sus territorios y después de la Fase 1, entre otros criterios, violar esta llamada regla final puede conllevar una multa de más de $10,000 por día y resultar en la cancelación de las subvenciones del gobierno. . 

Las fechas de finalización enumeradas para los estudios pueden estar equivocadas por meses o incluso años.

La regla se aplica ya sea que un estudio haya tenido éxito o no, y está diseñado para disuadir a los organizadores de quedarse con resultados negativos u otra información que podría ser utilizada por investigadores y médicos que quieran probar el mismo tratamiento en otros pacientes. (La legislación se ha aplicado con moderación: la FDA emitió su primera advertencia de incumplimiento el año pasado a pesar de miles de casos de informes tardíos, según una investigación de Science).

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La fecha límite de las reglas finales se establece un año después de la fecha de finalización primaria, la fecha en la que un equipo de investigación finaliza la recopilación de datos para las medidas de resultado principales o primarias de un estudio. La fecha de finalización primaria es el elemento de datos más importante en ClinicalTrials.gov, explica Anthony Keyes, administrador del programa de operaciones de investigación clínica en el Instituto de Investigación Clínica y Traslacional de la Universidad Johns Hopkins. Si esa fecha es incorrecta, todo está mal.

Sin embargo, la investigación de The Scientist sobre COVID-19 en ClinicalTrials.gov encontró casos en los que las pautas para informar esta fecha y la información relacionada no se están siguiendo, con fechas de finalización primaria enumeradas que a veces superan la fecha real por un año o más. Estas imprecisiones son difíciles de detectar, la NLM no las controla activamente y, en algunos casos, parecen reflejar malentendidos por parte de los organizadores del ensayo.

La base de datos no está configurada para detectar ignorancia o comportamiento intencionalmente engañoso, dice Evan Mayo-Wilson, epidemiólogo de la Escuela de Salud Pública Global Gillings de la Universidad de Carolina del Norte que estudia la transparencia en la investigación clínica. Si se coloca alguna otra fecha que no sea la fecha de finalización principal en ese campo en ClinicalTrials.gov, las personas que ingresan los datos no saben qué datos se supone que deben ingresar allí, o las personas ingresan algo que saben que se supone que no deben ingresar. . . . No hay forma de que la Biblioteca Nacional de Medicina sepa [si] solo se lo está inventando.

Identificación de posibles casos de informes erróneos

Los NIH definen formalmente la fecha de finalización principal como el fecha en que el participante final del estudio fue examinado o recibió una intervención con el fin de la recopilación final de datos para el resultado primario. Esta fecha no se ve afectada por el tiempo que tardan los investigadores en analizar los datos, escribir su manuscrito o completar cualquier otra tarea asociada con el estudio. También es distinta de la fecha de finalización del estudio, que es cuando se han recopilado los datos sobre todos los resultados primarios y secundarios, así como cualquier efecto adverso.

Hasta que un ensayo finaliza la recopilación de datos para los resultados primarios, su registro enumera una fecha de finalización primaria estimada que refleja cuándo los organizadores creen que se alcanzará la fecha. Una vez que se alcanza, los investigadores tienen legalmente 30 días para actualizar el registro del ensayo para mostrar la fecha real de finalización primaria, además de los números finales de inscripción de pacientes, según las pautas de los NIH.

En algunos casos, los investigadores o sus las instituciones reconocieron que la fecha de finalización de la primaria indicada era incorrecta.

ClinicalTrials.gov actualmente contiene más de 150 000 registros de estudios en los EE. UU. Para investigar posibles errores de fecha, The Scientist creó una muestra definida de registros donde las fechas de finalización enumeradas parecían tener más probabilidades de contener inexactitudes claras. Con ese fin,  nos enfocamos en estudios en curso a corto plazo de posibles intervenciones de tratamiento para la infección activa por COVID-19 que se lanzaron en los EE. UU. antes del 1 de marzo de 2021, habían dejado de reclutar pacientes pero habían no se habían suspendido y tenían fechas estimadas de finalización primaria al menos un año después de que finalizara el reclutamiento.

Estos ensayos tenían que comenzar a tratar a los pacientes de inmediato, es decir, antes de que las personas se recuperaran o fallecieran a causa de la enfermedad. Suponiendo que un ensayo siguió su protocolo establecido, la fecha de finalización primaria esperada se puede estimar aproximadamente agregando el tiempo asignado para la recopilación de datos de resultados primarios a la fecha en que el estudio dejó de reclutar nuevos pacientes. Si bien un enfoque tan enfocado no puede estimar la frecuencia de los errores de fecha en la base de datos, proporciona una manera de explorar si tales errores ocurren y por qué pueden pasar desapercibidos.

Nuestros criterios arrojaron una docena de ensayos en EE. UU. con varios patrocinadores, incluidos las empresas de biotecnología y las principales instituciones académicas que finalizaron la inscripción hace meses o años, pero aún figuran como activas, sin reclutar con fechas estimadas de finalización primaria en 2022 o 2023. La mayoría de estos estudios, iniciados antes de que las vacunas o tratamientos como Paxlovid estuvieran ampliamente disponibles, aún no han publicado ningún resultado y, por lo tanto, han ofrecido poco valor para informar las decisiones de tratamiento durante la pandemia. La mayoría pospuso sus fechas estimadas de finalización primaria al menos una vez después de detener el reclutamiento, en algunos casos por más de un año a la vez.

Confusión sobre cuándo o si un ensayo ha terminado

Un estudio para el que existe una brecha inesperadamente grande entre la finalización del reclutamiento y la fecha estimada de finalización primaria es un ensayo de fase 2 de hidroxicloroquina y azitromicina lanzado en abril de 2020 y patrocinado por la Universidad de Rutgers. (Hace mucho tiempo que los NIH recomendaron no usar hidroxicloroquina y/o azitromicina para el tratamiento de la COVID-19).

Este estudio, que fue diseñado para seguir a los pacientes durante solo seis días para su principal medidas de resultado, dejó de reclutar en febrero de 2021 y tenía una fecha estimada de finalización primaria de abril de ese año, según su registro de prueba. Sin embargo, en septiembre del año pasado, esa fecha se retrasó hasta junio de 2022 (donde permanece en el momento de la publicación de esta historia), lo que le da una fecha límite oficial para la presentación de informes de junio de 2023. El registro de prueba aún no incluye los números reales de inscripción.

Rutgerss Sabiha Hussain, la investigadora principal del juicio, no respondió a múltiples solicitudes de comentarios sobre las fechas que figuran en el registro de su juicio. Sin embargo, la portavoz de Rutgers, Michele Fisher, explicó en un correo electrónico a principios de este verano que la información en el registro del juicio es precisa y actual. El ensayo no está reclutando en este momento. Se están analizando los datos. 

Después de que el científico hizo un seguimiento, citando la definición de los NIH de la fecha de finalización primaria y preguntando cuándo se vio al último paciente con el fin de recopilar datos del resultado primario, respondió Fisher el 18/05/2020, y señaló que todos los datos se han recopilado para el criterio de valoración principal. Todos los datos se están analizando y aún no hay resultados disponibles. /blockquote>

Boston Medical Center, mientras tanto, patrocina un ensayo de fase 2 lanzado a principios de 2020 para investigar la eficacia del fármaco de quimioterapia etopósido en pacientes con COVID-19. El registro del ensayo, que enumera un tiempo de seguimiento de un promedio de 45 días para el resultado primario, detuvo el reclutamiento en abril de 2021, según su registro. En ese momento, la fecha estimada de finalización de la primaria era diciembre de 2021. En enero de este año, se retrasó a junio de 2022. 

El investigador principal del estudio, Mark Sloan, dijo a The Scientist por correo electrónico en mayo que dejó de reclutar cuando las vacunas estuvieron disponibles y quedó claro que el ensayo no era el futuro de la terapia COVID. No está cerrado oficialmente porque todavía estamos trabajando en el manuscrito (en cámara lenta). Sloan no respondió a las preguntas de seguimiento sobre si los investigadores se estaban adhiriendo a la definición de NIH de la fecha de finalización primaria. El registro, que se actualizó el mes pasado para incluir su estado de finalización, ahora incluye una fecha real de finalización de la primaria de julio de 2022.

Inexactitudes reconocidas y corregidas (a veces)

En algunos casos, los investigadores o sus instituciones reconocieron que la fecha de finalización primaria indicada era inexacta. Johns Hopkinss David Sullivan, quien supervisó un ensayo de Fase 2 de plasma convaleciente como tratamiento para COVID-19, le dijo a The Scientist por correo electrónico en mayo que su estudio cumplió con la fecha de finalización del criterio principal de valoración [el] 1 de noviembre. el año pasado. El último paciente recibió una intervención el 1 de octubre de 2021, explicó; la última visita del paciente tuvo lugar alrededor del 14 de enero.

Cuando se le preguntó por qué el registro del ensayo todavía mostraba una fecha estimada de finalización primaria de diciembre de 2022, Sullivan respondió: Estimado. No respondió a más solicitudes de aclaración. Sin embargo, después de que The Scientist se puso en contacto con el personal que supervisa la gestión de ensayos clínicos en Johns Hopkins, el registro se actualizó para mostrar la fecha real de finalización primaria en enero de 2022, cuando tuvo lugar la última visita del paciente. Una preimpresión que describe los resultados de los estudios se publicó en medRxiv en diciembre pasado.

Johns Hopkinss Keyes explica que la fecha inexacta fue el resultado de un problema con la actualización del registro a través del sistema de ingreso de datos en línea de los registros, que solo acepta envíos que hayan llenado completamente todos los campos requeridos. Agrega: Creemos que ClinicalTrials.gov siempre debe ser un reflejo preciso y actualizado de lo que sucede en el ensayo.

David Boulware, investigador de enfermedades infecciosas y médico de la Universidad de Minnesota , también reconoció una aparente inexactitud en la fecha estimada de finalización primaria de un ensayo en el que participa. El ensayo de Fase 3 COVID-OUT, que tenía como objetivo probar la fluvoxamina, entre otras drogas, como un tratamiento temprano de COVID-19, terminó de reclutar pacientes en febrero y tuvo un seguimiento de 14 días para su resultado primario. El brazo de fluvoxamina de ese estudio se detuvo por inutilidad a principios de este año.

Sin embargo, el registro del ensayo, que se actualizó por última vez cuando se completó el reclutamiento, enumera una fecha estimada de finalización primaria de febrero de 2023. Boulware dijo a The Scientist en mayo de este año que pensó que la fecha de finalización primaria debería ser, de hecho, febrero de 2022, y que transmitiría la información. (A partir de la publicación, el registro aún no se ha actualizado). 

En algunos otros casos, The Scientist no pudo determinar qué había sucedido con un estudio. El ensayo de fase 2 de los Centros de Cáncer Memorial Sloan Kettering de tocilizumab, por ejemplo, detuvo la inscripción en noviembre de 2020 después de reclutar solo 9 pacientes, cada uno de los cuales sería seguido durante 14 días, según su registro. La fecha de finalización primaria se pospuso dos veces: inicialmente a mayo de 2022 y luego, a principios de este año, a mayo de 2023, una fecha que le daría una fecha límite oficial de presentación de informes de un año a principios de 2024. Ni el organizador del juicio ni la oficina de prensa de la institución respondieron a solicitudes de comentarios. 

¿Quién es responsable de la información del ensayo clínico?

La verificación de información, como cuándo finalizó la recopilación de datos primarios, generalmente solo es posible mediante la confirmación con los propios organizadores del ensayo, y nuestro análisis no pudo estimar con qué frecuencia las fechas estimadas y reales de finalización de la primaria se informan incorrectamente en la base de datos. NLM es claro en un descargo de responsabilidad en su sitio web sobre su incapacidad para verificar los registros de ensayos más allá del control de calidad básico en busca de errores obvios.

Pero Mayo-Wilson dice que es digno de mención que algunos de los ejemplos descubiertos por The Científicos se ocupan de estudios basados en grandes instituciones que tienen experiencia en la realización de investigaciones clínicas. Estoy sorprendido de eso. . . las principales universidades que deberían tener un mejor manejo de estas cosas están cometiendo ese error.

Si los organizadores de ensayos enfrentan o no consecuencias en forma de multas u otras sanciones por divergir de las pautas de informes clínicos de EE. UU. Depende del tipo de el ensayo que se está realizando, quién lo financia y si agencias como la FDA deciden o no que ha habido un problema de cumplimiento. Los ensayos en etapa inicial, incluidos los estudios de fase 1, generalmente están exentos de supervisión legal y, en cambio, envían información voluntariamente, por ejemplo.

En un correo electrónico a The Scientist, el portavoz de la FDA Chanapa Tantibanchachai destacó varias razones por las que un estudio podría retrasar legítimamente su fecha de finalización primaria estimada, como desafíos para inscribir a los participantes, dificultades para obtener el producto de investigación que se está probando o problemas de seguridad imprevistos. (Si bien algunos de los ensayos examinados parecían tener problemas para reclutar participantes, ninguno de los investigadores que respondieron a The Scientist  citó este tipo de razones para explicar las fechas en sus registros). la fecha de finalización primaria incorrecta puede retrasar la fecha límite formal para los resultados resumidos, no significa necesariamente que los investigadores que ingresan la fecha incorrecta informarán sus resultados tarde.

Realmente no hay forma de que [NLM] supervise todos los ensayos por honestidad.

Evan Mayo-Wilson, Facultad de Salud Pública Global de UNC Gillings

Anna Fine, directora interina de ClinicalTrials.gov, se negó a hablar sobre estudios individuales, pero escribe en un correo electrónico que al menos algunas de las respuestas recibidas por The Scientist sugieren un malentendido de la fecha de finalización primaria.

Agrega que el NIH reconoció desafíos especiales para los organizadores de ensayos durante la pandemia que podrían que sea difícil para ellos cumplir con ClinicalTrial .gov, aunque las pautas de las agencias también establecen: Esperamos que la información del ensayo clínico se actualice o corrija tan pronto como se resuelvan los retrasos relacionados con la organización o el personal y recomendamos que los patrocinadores e investigadores conserven la documentación que permitiría determinar si el retraso es apropiado. .

Mayo-Wilson dice que es inevitable cierta confusión sobre el uso del registro de prueba de NLM. Muchos investigadores realizan un máximo de un ensayo clínico durante sus carreras, señala. No es realista pensar que todos los que usan este sistema entenderán las definiciones legales de cada término que contiene.

Sin embargo, las instituciones podrían invertir más en monitorear y responsabilizarse de los juicios que y su facultad están realizando, dice, y agrega: Algunas personas encargadas de administrar los registros de ClinicalTrials.gov podrían no comprender sus responsabilidades legales, científicas y éticas. Debido a que es difícil capacitar a todos los investigadores individuales que están o podrían estar involucrados en ensayos, las grandes organizaciones de investigación deben tener personal profesional con experiencia relevante para supervisar sus registros de ensayos.

Tales instituciones, que pueden supervisar cientos o miles de registros, se están moviendo cada vez más en esa dirección, señala Keyes, y agrega que el personal de Johns Hopkins está disponible para ayudar a los profesores con los informes de ensayos clínicos desde el registro hasta las etapas de publicación de resultados. Él y otros miembros del personal intentan en particular desalentar el enfoque de “patear la lata por el camino” mediante el cual los organizadores del ensayo retrasan la actualización de los registros o el informe de los hallazgos del estudio debido a la falta de tiempo, la renuencia a publicar los resultados antes de la revisión por pares, los problemas de comprensión u otras razones.

En respuesta a los hallazgos de The Scientist, Fine dice que la NLM también trabajará para abordar la falta de comprensión de las fechas de los juicios. Considere formas de proporcionar y difundir aclaraciones sobre la definición de la fecha de finalización primaria, dice.

ClinicalTrials.gov sigue siendo uno de los mejores y más completos registros de los ensayos que se están realizando en el mundo, dice. Mayo-Wilson. Pero siempre que trabaje con una base de datos grande, debe pensar en la calidad de los datos, agrega. Realmente no hay forma de que [NLM] controle la honestidad de cada juicio. Creo que tenemos que confiar en la integridad de las personas.