Luego, los investigadores probaron varias combinaciones de fagos en ratones infectados con la mayoría cepas Kp2 inductoras de inflamación y encontró una combinación de cinco fagos que previno mejor el crecimiento bacteriano. La mezcla final representaba fagos con una variedad de estrategias de ataque que impedían que la bacteria desarrollara resistencia a todos ellos. Finalmente, investigaron la capacidad de la mezcla de cinco fagos para suprimir la respuesta inflamatoria asociada a la enfermedad.

Paul Bollyky, un especialista en enfermedades infecciosas de la Universidad de Stanford que no participó en la investigación, dice que puede imagine que otros investigadores estén ansiosos por adoptar el enfoque de identificar bacterias asociadas con enfermedades y luego usar fagos para eliminarlas. La idea de que en realidad podría diseñar o modificar el microbioma intestinal en formas particularmente selectivas, casi como si hiciera una cirugía en otros tejidos de su cuerpo, es realmente novedosa y notable, dice.

Como un paso En esa dirección, el equipo de Elinav necesitaba verificar que los fagos fueran estables y seguros para los humanos. Los investigadores comenzaron simulando el ambiente ácido en el estómago para ver si los fagos lo tolerarían, pero no lo hicieron. Esta etapa ex vivo nos permitió llegar a una idea importante, que es que el ácido intestinal en realidad neutraliza los fagos hasta casi extinguirlos, dice Elinav.

Por primera vez, pudimos desarrollar una terapia de precisión que apuntaría a un grupo de comensales dentro de este microbioma enorme y divergente sin afectar el ecosistema microbiano críticamente importante que lo rodea.

Eran Elinav, Instituto de Ciencias Weizmann y el Centro Alemán de Investigación del Cáncer

Para compensar, usaron antiácidos como amortiguador para proteger a los fagos. Su posterior ensayo de Fase 1 probó dos cócteles de cinco fagos contra un placebo en 18 humanos sanos que tomaron el antiácido esomeprazol. Los resultados mostraron que el tratamiento fue bien tolerado y seguro, y que los fagos persistieron en todo el tracto digestivo. El análisis de las muestras de heces de los participantes mostró que los fagos aún eran viables y en concentraciones de aproximadamente 1,000 veces los niveles esperados para suprimir K. neumonía, dice Elinav. Además, agrega, el tratamiento no dañó a otros organismos dentro del microbioma.

Hay mucho trabajo por hacer en términos de validar sus hallazgos en cohortes clínicas y demostrar que esto funciona con pacientes de Crohn. , pero como prueba de principio, demostrar que pueden hacer que estos fagos atraviesen el intestino, creo que es realmente alentador, dice Bollyky.

Paul Turner, un microbiólogo evolutivo de la Escuela de Medicina de Yale que no participó en el trabajo, dice que los investigadores utilizaron un buen enfoque para identificar bacterias problemáticas y desarrollar fagos para atacarlas con precisión. Va tras un objetivo difícil y muestra evidencia convincente de que los enfoques de fagos pueden funcionar, dice, y agrega que esta es una forma holística de ver el problema.

Sin embargo, Turner dice que los investigadores iterativamente El enfoque de usar fagos para abordar los problemas de resistencia después de que surgieron asume que ocurriría una evolución similar en el futuro, lo cual es difícil de predecir. Eso es algo difícil de convencer por completo a un biólogo evolutivo porque es como afirmar que hemos reinado en la evolución de estas bacterias para que no tengamos que preocuparnos por eso. Sugiere que otro enfoque podría ser tratar de seleccionar fagos para atacar un rango genómico más amplio de K. pneumonia y diseñarlos para atacar los sitios de unión asociados con la virulencia o los mecanismos de resistencia para permitir la inevitabilidad de la evolución de la resistencia a los fagos, en lugar de intentar prevenirla.

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Elinav dice que eso ya está en su lista: planea investigar fagos que atacan un repertorio más amplio de K. pneumonia, y potencialmente toda la especie, lo que potencialmente produciría tratamientos para la EII para una población más grande de personas. Además, dice que incluso si ciertos fagos pueden considerarse clínicamente efectivos, los investigadores deben explorar continuamente formas de mejorar su efectividad.

Naama Geva-Zatorsky, investigadora de microbioma en el Centro Oncológico Integrado Rappaport Technion en Israel, quien fue no involucrado en este estudio, escribe en un correo electrónico a The Scientist que se necesitan pruebas más rigurosas en humanos como próximo paso. Esta es una investigación hermosa, novedosa y primera en su tipo que combinó a fondo análisis computacionales y validaciones experimentales tanto en ratones como en humanos, dice, y agrega que se necesitan más estudios con evaluaciones meticulosas similares.

Una fase El segundo ensayo clínico para evaluar la efectividad del uso de una mezcla de fagos para tratar la EII en humanos ha sido aprobado pero aún no ha comenzado, dice Elinav, cofundadora de una empresa que busca comercializar tratamientos con fagos. Los autores del estudio concluyen que, además de la posibilidad de conducir a una terapia generalizada, sus resultados indican el potencial para analizar los microbiomas de las personas y adaptar cócteles de fagos específicos para tratar sus enfermedades.

Bollyky y Turner están de acuerdo que este trabajo sugiere que terapias amplias y específicas pueden ser factibles, pero señala que dirigir los tratamientos a los microbiomas de un individuo probablemente sería ineficiente. Ambos enfoques son potencialmente factibles, pero se convierte en la inversión y hacer esto último requiere mucha más infraestructura, dice Bollyky. Además, Bollyky y Turner plantean la necesidad de investigar otras especies de bacterias asociadas con la EII.

Si bien Elinav dice que su grupo está interesado en explorar fagos para atacar otras especies bacterianas, es cauteloso acerca de investigar cócteles para atacar múltiples bacterias simultáneamente debido a la complejidad involucrada. No comenzaría apuntando a más de una bacteria a la vez, pero ese es mi granito de arena conservador, dice.

Al describir este trabajo como prueba de concepto, Elinav dice que espera que eventualmente se presente un enfoque como ese. en el nuevo artículo podría usarse para identificar bacterias asociadas con una amplia gama de enfermedades, como la obesidad, la diabetes tipo 2, el cáncer e incluso la neurodegeneración, con el fin de desarrollar terapias con fagos para atacarlas.