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Los gusanos viven más tiempo con las mitocondrias impulsadas por la luz: Preprint

Los gusanos viven más tiempo con las mitocondrias impulsadas por la luz: Preprint

ARRIBA: Ilustración tridimensional de las mitocondrias ISTOCK.COM, WIR0MAN

La disfunción mitocondrial se ha asociado durante mucho tiempo con el envejecimiento, lo que hace que prevenir o revertir el la descomposición de los orgánulos es una alta prioridad para los investigadores de la longevidad. Un objetivo clave para este trabajo es la disminución del potencial de membrana de los orgánulos: la diferencia de carga eléctrica entre cada lado de la membrana mitocondrial interna que es esencial para la producción de energía. Ahora, una investigación publicada el 12 de mayo como una preimpresión de bioRxiv  que aún no ha sido revisada por pares demuestra que es posible diseñar genéticamente una bomba de protones activada por luz en las mitocondrias de Caenorhabditis elegans que mantiene el voltaje a través de la membrana mitocondrial interna a medida que los gusanos envejecen y, al hacerlo, prolonga la vida útil de los animales.

Hay algunas intervenciones dirigidas a las mitocondrias que pueden extender [ la] vida útil de diversas especies, dice la bioquímica de la Universidade Federal de São Paulo Fernanda Marques da Cunha, que no participó en este estudio. Pero esto es un poco diferente porque identifican un parámetro mitocondrial específico, por lo que aumentan el potencial de membrana de forma limpia, sin afectar otros aspectos de los orgánulos, agrega. Esto hace que el logro sea muy interesante.

La tecnología subyacente se describió por primera vez en una investigación de 2020, en la que el investigador de mitocondrias del Centro Médico de la Universidad de Rochester, Andrew Wojtovich, y sus colegas descubrieron el impacto de las bombas de protones en las mitocondrias. Cuando diseñaron la bomba que se encuentra naturalmente en las células de un hongo en C. elegans, se incrementó el potencial de la membrana mitocondrial de los animales, lo que aumentó la producción de combustible molecular. El proceso, demostraron, no requería sustratos metabólicos como la glucosa ni el oxígeno. En cambio, la bomba usó luz para impulsar el movimiento de protones a través de la membrana interna, impulsando la síntesis de ATP. El equipo denominó a esta herramienta mitochondria-ON (mtON), que solo funciona si los animales editados genéticamente se tratan con luz y se complementan con un derivado de la vitamina A llamado all-trans retinal, que actúa como cofactor de la bomba. 

Shahaf Peleg, un investigador anciano del Instituto de Investigación de Biología de Animales de Granja en Dummerstorf, Alemania, que no participó en el desarrollo de la herramienta, dice que quedó asombrado cuando vio el artículo por primera vez. Le dice a The Scientist que razonó que mtON no solo controlaba las mitocondrias, sino que también permitía que los animales aprovecharan la luz para generar energía sin consumir alimentos. Basándose en las conocidas asociaciones entre la función mitocondrial y el envejecimiento, inmediatamente pensó en las herramientas con potencial para prolongar la vida. Dice que se puso en contacto con Wojtovich al día siguiente y pronto comenzaron a colaborar en un proyecto para probar si la bomba de protones diseñada podría retrasar el envejecimiento en un animal. En la nueva versión preliminar, informan los primeros resultados de esta colaboración. Cas9, los investigadores probaron su hipótesis exponiendo los gusanos a la luz, complementándolos con el cofactor requerido y evaluando cuánto tiempo vivieron. Descubrieron que la activación de mtON con suplementos de trans retinal aumentó la vida útil entre un 6 y un 38 por ciento en comparación con los mismos gusanos diseñados a los que no se les administró totalmente trans retina, según la tensión y la intensidad de la luz. Todos los experimentos se realizaron en dos laboratorios diferentes (Wojtovichs y Matt Kaeberleins en la Universidad de Washington).

Tuvieron cierto cuidado en replicar la extensión de la vida útil en diferentes entornos y diferentes laboratorios, dice Marques da Cunha, esto es no es tan común [y] es bueno. 

Shane Rea, un investigador de edad avanzada de la Universidad de Washington que no participó en este estudio pero ha colaborado con Kaeberlein en otros proyectos, señala que sería importante para agregar otro control: gusanos de tipo salvaje expuestos a la luz y complementados con retinal totalmente trans para estar seguros de que la bomba de protones, y no la luz y el cofactor, es responsable de la extensión de la vida útil en los gusanos diseñados. Brandon Berry, primer autor del artículo que informa sobre la herramienta y la versión preliminar publicada recientemente, le explica a The Scientist por correo electrónico que el equipo ha realizado experimentos piloto que abordan esto no incluido en la versión preliminar y han descubierto que administrar la luz y el cofactor retinal totalmente trans sin diseñar la bomba no tuvo ningún efecto sobre la longevidad del gusano. Añade que experimentos similares indican que estas herramientas optogenéticas mitocondriales funcionan a través del potencial de membrana y no de efectos fuera del objetivo.

El equipo mostró en la preimpresión que la intervención no afecta negativamente a la salud de los gusanos, y las pruebas preliminares sugieren que en realidad podría mejorarlo, incluso más allá del aumento de la vida útil. Evaluaron específicamente qué tan bien los gusanos podían agitarse en líquido y descubrieron que la activación de mtON aumentaba su capacidad de moverse a medida que envejecían en comparación con los gusanos no suplementados con el cofactor.

El biólogo celular de la Escuela de Medicina Chan de la Universidad de Massachusetts, Cole Haynes. , que no participó en el trabajo, dice que la tasa de palizas es una buena medida de la salud general y la función neuromuscular de los gusanos. Peleg agrega que esta es una evidencia fisiológica muy temprana de animales más sanos, pero que se necesita más trabajo para comprender si la herramienta también mejora otros aspectos de la salud.

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Peleg explica que él, Wojtovoch y Berry son cosolicitantes de una patente basada en los hallazgos de que mtON puede prolongar la vida útil. Él dice que el equipo está probando más estas preguntas en otros organismos modelo, como moscas y ratones, para evaluar si mtON funciona más allá de los gusanos.

Si los resultados informados en la preimpresión son correctos, agrega Rea, sugeriría que mantener el potencial de membrana es suficiente para extender la vida útil de un organismo, información que también podría aplicarse a los humanos. Muestra qué problema debe resolverse y puede abrir las puertas a enfoques novedosos para abordar el deterioro de la salud en humanos al mantener el potencial de la membrana mitocondrial.

Haynes expresa sentimientos similares y dice que los resultados pueden motivar la búsqueda de pequeños moléculas que pueden aumentar el potencial de la membrana mitocondrial en los humanos, de forma similar a cómo funciona la mtON en los gusanos. Es un objetivo para el desarrollo de fármacos. . . con alguna promesa, agrega. La idea es bastante emocionante, concluye Haynes.

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