Los hallazgos revelan un nuevo mecanismo de activación de ALK
Crédito: CC0 Public Domain
ALK es un receptor de tirosina quinasa que regula funciones importantes en el sistema nervioso central. Los científicos del St. Jude Children’s Research Hospital han utilizado técnicas de biología estructural de vanguardia para revelar con más detalle cómo se activa ALK mediante la unión de ligandos. ALK es un objetivo importante para el desarrollo de fármacos contra el cáncer. Saber más sobre su estructura cuando está activo ayudará a refinar la próxima generación de terapias. Los hallazgos fueron publicados hoy en Nature.
«ALK se identificó en St. Jude hace 30 años, pero el mecanismo detrás de su activación sigue siendo esquivo», dijo el autor correspondiente Charalampos Babis Kalodimos, Ph.D., presidente del Departamento de Biología Estructural de St. Jude. «Era necesario un enfoque de biología estructural integrado, haciendo uso de las últimas tecnologías y técnicas, para comprender la relación entre ALK y sus ligandos.
«Conocer el mecanismo y tener la estructura que muestra cómo los ligandos activan ALK presentará nuevas oportunidades terapéuticas para diseñar medicamentos que interfieran con este proceso».
Una larga historia en St. Jude
Los científicos de St. Jude descubrieron ALK a mediados de la década de 1990 como una fusión proteína que impulsa una forma de linfoma pediátrico. Desde entonces, ALK se ha implicado en otros tipos de cáncer, en particular en el neuroblastoma pediátrico. Los medicamentos que se dirigen a ALK están en uso clínico, algunos de los cuales también se originaron a partir de la investigación en St. Jude.
ALK se compone de una región extracelular, una transmembrana y un dominio de tirosina quinasa intracelular. Los investigadores querían saber cómo los ligandos activan ALK a través de la región extracelular. Los ligandos son moléculas que se unen a las proteínas para llevar a cabo una función. Cuando un el ligando se une a t o una proteína receptora como ALK, altera la conformación (estructura) al afectar la forma u orientación del receptor. La conformación de una proteína receptora es clave para su función.
ALK es activado por los ligandos ALKAL1 y ALKAL2, dos pequeñas proteínas que se unen a la región extracelular de ALK. La falta de información estructural para la región extracelular de ALK y para los ligandos ALKAL1/2 ha limitado la comprensión de la activación de ALK.
Activando ALK de una nueva manera
El equipo usó microscopía crioelectrónica, espectroscopía de resonancia magnética nuclear y cristalografía de rayos X para determinar las estructuras de la región extracelular de ALK, sola y con ligando Los resultados revelaron un modo único de activación.
La mayoría de las tirosina quinasas receptoras forman dímeros (en los que dos moléculas receptoras se emparejan) al unirse al ligando, y esto es necesario para la activación. Los investigadores revelaron un nuevo mecanismo para la activación del receptor tirosina quinasa que permite que se forme un dímero al unirse con ligandos diméricos (ALKAL2) o monoméricos (ALKAL1).
Los investigadores demostraron que la unión del ligando hace que la región extracelular ALK doblarse y adoptar una disposición en la que se orienta paralelo a la superficie de la membrana celular. Esta orientación se estabiliza aún más mediante una interacción entre el ligando y la membrana. ALK solo puede formar dímeros en esta orientación doblada.
«Identificamos un nuevo mecanismo para un receptor de tirosina quinasa, donde el ligando se une al receptor y lo fija a la membrana celular», dijo el coautor. autor Andrey Reshetnyak, Ph.D., Departamento de Biología Estructural de St. Jude. «Esto es lo que inicia el proceso de señalización, el ligando lleva al receptor a la membrana en una posición muy específica, no la unión real del ligando».
Explorar más
Uno más uno no es igual a dos: Equipo de investigación investiga receptores que forman pares en la superficie de las células Más información: CharalamposKalodimos, Mecanismo para la activación de la quinasa del linfoma anaplásico receptor, Naturaleza (2021). DOI: 10.1038/s41586-021-04140-8. www.nature.com/articles/s41586-021-04140-8 Información de la revista: Nature
Proporcionado por St. Jude Children’s Research Hospital Cita: Los hallazgos revelan nuevos mecanismo de activación de ALK (24 de noviembre de 2021) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-11-reveal-mechanism-alk.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.