Los investigadores descubren un nuevo mecanismo implicado en la metástasis temprana del melanoma
Nódulo linfático de un ratón en el que se visualizan los vasos linfáticos (verde) y los exosomas tumorales (rojo) que dirigirán las primeras etapas de la metástasis del melanoma. Crédito: CNIO
La investigación liderada por el científico del CNIO Héctor Peinado demuestra que la molécula NGFR impulsa todo el proceso de metástasis temprana en el melanoma y que su bloqueo reduce drásticamente la metástasis en modelos animales. La reducción se logró utilizando THX-B. Esta molécula está siendo probada para el tratamiento de otras patologías, lo que acelerará su posible uso en el tratamiento de tumores.
“No solo hay que mirar dentro del tumor sino también fuera de él”, afirma Hctor Peinado, investigador del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). Cómo los tumores manipulan su entorno para avanzar es una de las grandes preguntas que Peinado intenta responder desde hace años. Durante décadas “para combatir los tumores, los investigadores se centraron en estudiar su comportamiento intrínseco, pero no el de su entorno”.
Peinado es el jefe del Grupo de Microambiente y Metástasis del CNIO, que estudia los mecanismos implicados en la progresión metastásica, incluyendo cómo las nanopartículas llamadas exosomas, que son liberadas por los tumores, manipulan el microambiente tumoral para favorecer la metástasis. Un artículo publicado esta semana en la revista Nature Cancer describe cómo ocurre este proceso crítico para la progresión del melanoma. Los exosomas viajan al ganglio linfático centinela, el ganglio linfático donde se produce inicialmente la metástasis, desde donde preparan de forma remota un entorno favorable, el nicho premetastásico para la metástasis. En este estudio, los investigadores observaron que la molécula NGFR impulsa todo este proceso.
Los científicos también proponen NGFR como un nuevo biomarcador de metástasis temprana de melanoma para definir grupos de riesgo y predecir metástasis. «Un mayor número de células metastásicas que expresan NGFR en el ganglio linfático centinela se correlaciona con un peor pronóstico de la enfermedad», dice Susana García Silva, coautora del estudio.
A diferencia de otros cánceres de piel, el melanoma es uno de los tumores más agresivos; puede metastatizar cuando la lesión primaria es todavía muy pequeña. No existen marcadores tempranos de enfermedades ni marcadores de predicción de enfermedades, por lo que descubrir métodos tempranos y precisos para el diagnóstico utilizando el biomarcador NGFR puede mejorar el pronóstico de los pacientes.
Adelantarse a la metástasis
La metástasis es la causa del 90% de las muertes por cáncer. En la mayoría de los casos, se detectan demasiado tarde. “Si podemos identificar cuándo un tumor va a metastatizar, incluso antes de que suceda, durante la preparación del suelo, será más fácil tratarlo y contenerlo”, dice Peinado.
Aunque los exosomas nanovesículas liberados por todos tipos de células, incluidas las células tumorales fueron descubiertos hace más de 30 años, no han sido ampliamente estudiados hasta los últimos años. En 2012, Peinado descubrió en el laboratorio de David Lyden en EE. UU. cómo las células tumorales liberan exosomas, que transfieren información biológica al microambiente circundante para instruirlo y promover la metástasis incluso antes de que las propias células tumorales viajen por el cuerpo.
“Hasta hace unos años se pasaba por alto el microentorno que rodeaba a los tumores. Ahora sabemos que la comunicación de los tumores con su entorno local y el resto del organismo es fundamental para entender el cáncer y sus complicaciones”, decía Peinado en 2015, poco después se une al CNIO para iniciar su Grupo de Microambiente y Metástasis.
Las células de melanoma, como muchas células de otros tumores, viajan y se propagan por el cuerpo principalmente a través de la circulación sanguínea y el sistema linfático. Estas células tumorales circulantes se depositan en los ganglios linfáticos, que actúan como reservorio o almacén, y desde allí realizan los cambios para la formación del nicho pre-metastásico que favorecerá la colonización de otros órganos. “En este estudio nos centramos en los mecanismos de lo que podríamos denominar las primeras etapas de la metástasis”, explica Peinado.
Tras siete años de extensos análisis, los investigadores describen en Nature Cancer que los exosomas liberados por el melanoma Las células son reclutadas por células endoteliales linfáticas en los ganglios linfáticos. En estas células, los exosomas promueven, a través de la molécula NGFR, una mayor ramificación de la vasculatura linfática y la adhesión de células tumorales que les permitirán sobrevivir y migrar a otros sitios. «Las células de melanoma secretan exosomas que transportan NGFR para manipular el comportamiento de las células endoteliales linfáticas y facilitar la metástasis».
Un posible primer tratamiento para combatir la metástasis de melanoma
«Sabíamos que las células de melanoma que inician la metástasis aumenta la producción de NGFR, pero no se sabía nada sobre el posible papel del NGFR en los exosomas y sus efectos fuera del tumor».
Después de descubrir el papel de esta molécula en el desarrollo temprano de la metástasis del melanoma, el equipo decidió estudiar las consecuencias de su bloqueo durante la expansión de células tumorales en ratones. Para ello, utilizaron un enfoque genético, en el que eliminaron NGFR de los exosomas, y un enfoque farmacológico, en el que utilizaron el inhibidor de NFGR THX-B. En ambos casos, la metástasis se redujo drásticamente, abriendo el camino a un posible nuevo tratamiento para combatir la metástasis.
Este puede convertirse en uno de los primeros tratamientos para abordar la metástasis en sus etapas más tempranas, cuando es más probable que sea con éxito.
El inhibidor THX-B se está estudiando para el tratamiento de otras enfermedades como la retinopatía diabética, pero no se ha explorado su eficacia en el tratamiento del cáncer. “Actualmente estamos desarrollando su uso para aplicación clínica en pacientes”. Estos resultados pueden extenderse al bloqueo de la metástasis en otros tipos de tumores que sobreexpresan NGFR.
El estudio también muestra que el número de células metastásicas que expresan NGFR en los ganglios linfáticos predice la progresión de la enfermedad en pacientes con melanoma. “El análisis de estas células en los ganglios linfáticos podría servir como un importante biomarcador de progresión de la enfermedad y para el diagnóstico precoz”, afirma la investigadora.
Esta investigación se ha realizado con la participación internacional de Piotr Rutkowski (Maria Sklodowska -Curie National Research Institute of Oncology, Varsovia), Michelle Levesque (University of Zurich Hospital), Uri Saragovi (McGill University, Montreal), Babak Mehrara (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York) y David Lyden (Weill Cornell Medical College, Nueva York), y participación nacional de Andrés Hidalgo (CNIC) y Unidad de Citogenética Molecular, Unidad Básica de Citometría de Flujo, Unidad Básica de Edición del Genoma de Ratón, Unidad Básica de Microscopía Electrónica, Unidad Básica de Bioinformática, Unidad Básica de Proteómica y Unidad Básica de Microscopía Confocal del CNIO.
Explore más
Las células cancerosas afectan el flujo sanguíneo en los ganglios linfáticos metastásicos Más información: BabakMehrara, Pequeñas vesículas extracelulares derivadas de melanoma inducen linfangiogénesis y metástasis a través de un mecanismo dependiente de NGFR, Nature Cancer ( 2021). DOI: 10.1038/s43018-021-00272-y. www.nature.com/articles/s43018-021-00272-y Información de la revista: Nature Cancer
Proporcionado por el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas de España Cita: Investigadores descubren un nuevo mecanismo involucrado en la metástasis temprana del melanoma (26 de noviembre de 2021) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-11-mechanism-involved-early-melanoma-metastasis.html Este documento está sujeto a derechos de autor . Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.