Los macrófagos CAR abordan los desafíos en el tratamiento del cáncer sólido
ARRIBA: Una ilustración de un macrófago (blanco) que engulle una célula cancerosa (rojo) ISTOCK.COM, MARCIN KLAPCZYNSKI
La llegada de la tecnología de células T receptoras de antígenos quiméricos ha revolucionado el tratamiento de los cánceres sanguíneos o líquidos. Pero los tumores sólidos se han resistido en gran medida a este tipo de inmunoterapia. Para superar este obstáculo, algunos investigadores han comenzado a agregar CAR a células inmunitarias distintas de las células T.
El 18 de marzo, Carisma Therapeutics, una empresa fundada por investigadores de la Universidad de Pensilvania, anunció que había dosificado su primer participante humano en un estudio clínico de fase 1 histórico que evalúa la seguridad de los macrófagos CAR. Estos CAR son versiones modificadas de células inmunitarias que se incorporan regularmente a los tumores y que las células cancerosas aprovechan para evadir la detección por parte del sistema inmunitario del cuerpo. Aunque los macrófagos han sido impermeables durante mucho tiempo a los ajustes genéticos, los investigadores de Carisma descubrieron un nuevo tipo de vector viral que les permitió modificar las células para retener y reforzar sus capacidades de lucha contra el cáncer cuando se inyectaron en tumores sólidos en ratones.
Al principio, me sorprendió que alguien usara macrófagos para hacer este tipo de terapia CAR, dice Siwen Hu-Lieskovan, oncóloga médica del Instituto de Cáncer Huntsman de la Universidad de Utah que desarrolla tratamientos para tumores sólidos pero no participó en el la investigación actual. Pero en realidad es una idea brillante. Los tumores reclutan activamente macrófagos, entonces, ¿por qué no aprovechamos ese hecho y lo convertimos en algo que puede ayudar a curar el cáncer?
De CAR Ts a CAR macrófagos
El primer tratamiento con células CAR , que involucró células T modificadas que se dirigen a la proteína CD19 expresada en células cancerosas líquidas, se aprobó en 2017, y desde entonces el campo se ha disparado. Los científicos ahora están combinando células CAR T con inhibidores de puntos de control para aumentar su longevidad y eficacia, y el trabajo reciente se ha centrado en aplicar herramientas CAR a las células asesinas naturales, lo que provoca menos efectos secundarios negativos, como el síndrome de liberación de citocinas o la neurotoxicidad.
Vea que las terapias con células asesinas naturales se ponen al día con CAR T
Un macrófago CAR modificado genéticamente y creado por investigadores para tratar tumores sólidos. , dice Michael Klichinsky, codiseñador de los primeros macrófagos CAR y cofundador de Carisma Therapeutics, en gran parte porque los tumores han evolucionado para mantener fuera a las células T.
Los tumores sólidos excluyen las células T mediante la construcción de una red de vasos sanguíneos que hacen A las células T les resulta difícil penetrar en el tumor, e incluso si las células T pueden dar el salto al interior, son inmediatamente atacadas por varios factores inmunosupresores en el microambiente del tumor. nment, Klichinsky le dice a The Scientist. Las células tumorales sólidas también varían en las proteínas de superficie que presentan, lo que dificulta diseñar una célula CAR T que pueda atacar a todas y cada una de las células cancerosas, incluso dentro del mismo tumor. Además, los tumores pueden mutar para producir nuevas variantes de cualquier proteína a la que se dirige la célula CAR T.
Los macrófagos tienen el potencial de superar estos problemas, dice Klichinsky. Señala que primero se le pidió que los considerara para terapias basadas en CAR porque, a diferencia de las células T, los macrófagos reconocen múltiples proteínas expresadas en la superficie de las células cancerosas, que marcan como extrañas. Luego, los macrófagos engullen las células, catalogan sus proteínas y presentan a las células T antígenos específicos del cáncer, preparándolos para que también reconozcan las células cancerosas.
El uso de macrófagos como terapia contra el cáncer no está exento de desafíos, sin emabargo. Aunque los tumores reclutan macrófagos en el microambiente del tumor, luego reprograman las células para que permanezcan bloqueadas en un estado inmunosupresor. Como resultado, en lugar de reclutar otras células inmunitarias para el tumor, los macrófagos se vuelven cómplices, promoviendo el crecimiento del tumor, mejorando la resistencia de las células cancerosas al tratamiento e induciendo la migración del tumor. Si pudieran diseñar macrófagos para resistir esta reprogramación, razonó Klichinsky, podrían convertirse en una valiosa herramienta para combatir el cáncer.
Prueba de manejo de un nuevo CAR
Klichinsky ayudó a desarrollar el Los macrófagos CAR están siendo probados actualmente por Carisma mientras completa su doctorado en el laboratorio de Saar Gill, un hematólogo y oncólogo de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania, quien diseñó algunos de los primeros tratamientos con células T CAR. Klichinsky recuerda haber luchado durante años para identificar un vector viral que pudiera pasar de contrabando el CAR a los macrófagos, que son células notoriamente quisquillosas. Los vectores virales de uso común que se emplean para las células T con CAR simplemente no funcionan en los macrófagos humanos.
Consulte La próxima frontera de la terapia con células T con CAR: tumores sólidos
Después de examinar muchas posibles candidatos, Klichinsky identificó un vector de adenovirus que podría usarse para diseñar macrófagos que portan un CAR que se une a la proteína HER2 que se encuentra en la superficie de muchos cánceres sólidos. Además, Klichinsky también descubrió que la introducción del virus en las células inmunitarias las hacía más propensas a seguir siendo proinflamatorias, un efecto dos en uno que les ayuda a superar los intentos de los tumores de convertirlos en un estado inmunosupresor. Permaneciendo activos, los macrófagos deben reconocer y engullir las células cancerosas, y luego presentar a las células T antígenos que son únicos para el cáncer de cada persona.
Los científicos diseñaron células inmunitarias conocidas como macrófagos (rojo) para infiltrarse y persistir en tumores sólidos. Después de engullir las células cancerosas (verde), los macrófagos pueden presentar a las células T antígenos específicos del cáncer. NAT BIOTECHNOL, 38:94753, 2020
El equipo publicó los resultados de sus primeros experimentos con macrófagos CAR en Nature Biotechnology en marzo de 2020. En esos experimentos, Klichinsky y sus colegas probaron el rendimiento de las células en tres modelos de ratones. En el primer modelo, los ratones recibieron células cancerosas por vía intravenosa que les hicieron desarrollar tumores en los pulmones, mientras que en el segundo modelo los ratones desarrollaron cáncer gástrico. El tercer modelo involucró ratones con un sistema inmunológico humanizado, lo que permitió a los investigadores investigar más de cerca qué estaban haciendo los macrófagos CAR en el microambiente tumoral a nivel de células individuales.
En cada uno de los dos primeros modelos, cuatro animales recibieron una sola inyección de macrófagos CAR, cuatro recibieron macrófagos no manipulados y cuatro recibieron solución salina. En ambos casos, los ratones tratados mostraron una marcada reducción en la carga tumoral en comparación con los controles, y aunque finalmente todos vieron progresar su cáncer, los ratones tratados sobrevivieron hasta varias semanas más. Los macrófagos CAR seguían activos y detectables en los ratones hasta 62 días después de la transfección.
En el tercer modelo, los investigadores inyectaron macrófagos CAR a tres ratones 19 días después de injertar tumores ováricos en sus flancos y extrajeron esos tumores cinco días después. Los investigadores encontraron que los macrófagos permanecieron bloqueados con éxito en un estado proinflamatorio, medido por la activación de genes proinflamatorios, y ayudaron a alentar a otros macrófagos a volver a un estado proinflamatorio también. Curiosamente, si expone macrófagos asociados a tumores a estos . . . Los macrófagos CAR, [ellos] empujarán a los malos al tipo de macrófago bueno, dice Klichinsky. Estábamos bastante emocionados de ver eso.
El estado proinflamatorio de los macrófagos también hizo que el microambiente del tumor fuera más hospitalario para otras células inmunitarias, como las células T. Una vez en el tumor, las células T podrían leer los antígenos de superficie en los macrófagos y atacar las células cancerosas para su destrucción. Como resultado, los ratones que recibieron una inyección de macrófagos CAR tuvieron una actividad antitumoral más fuerte y una respuesta prolongada en comparación con los ratones de control, lo que concuerda con los resultados de los dos primeros modelos.
Todo esto es realmente emocionante, dice Justin. Darrah, hematóloga y directora del programa de terapia de células CAR T en el Centro Oncológico Cedars-Sinai que no participó en la investigación. Una de las principales ventajas de estos macrófagos CAR es que pueden crear un entorno proinflamatorio dentro del tumor. En conjunto, añade Darrah, los resultados del estudio me demuestran que tienen buenas posibilidades de éxito cuando se extrapolan a humanos.
La primera prueba clínica para macrófagos CAR
Desde la publicación de su primer artículo, Klichinsky y sus colegas han probado la eficacia de sus macrófagos CAR en otros modelos de ratones, incluido uno con un sistema inmunitario intacto. Si bien los datos permanecen sin publicar, se observaron algunos resultados realmente interesantes, dice Klichinsky.
Por ejemplo, describe un experimento con ratones en el que su equipo obtuvo resultados que sugieren que la exposición a los macrófagos CAR puede conducir a lo que él llama vacunación terapéutica. Es decir, cuando los ratones que albergaban un tumor HER2 positivo que había sido tratado con macrófagos fueron expuestos a una versión HER2 negativa de su cáncer varios meses después, estaban completamente protegidos de la recurrencia del tumor porque los macrófagos habían inculcado una memoria duradera contra el cáncer, dice Klichinsky.
En realidad, es una idea brillante. Los tumores reclutan activamente macrófagos, entonces, ¿por qué no aprovechamos ese hecho y lo convertimos en algo que pueda ayudar a curar el cáncer?
Siwen Hu-Lieskovan, Instituto del Cáncer Huntsman, Universidad de Utah
Estos y otros resultados finalmente condujeron a la aprobación del ensayo clínico recientemente lanzado por el grupo, la primera prueba de macrófagos CAR en humanos. Hasta ahora, solo se ha dosificado a una persona de un total de 18 participantes que el equipo está reclutando en dos sitios, uno en Pensilvania y el otro en Carolina del Norte. La lista de cánceres que califican es amplia, ya que hay una gran variedad de tipos de tumores que expresan HER2, dice Debora Barton, oncóloga y directora médica de Carisma Therapeutics que supervisa el ensayo. Por supuesto, vamos a buscar ante todo la seguridad, pero también buscaremos de forma exploratoria la eficacia, escaneando a los pacientes y buscando respuestas tumorales.
Si bien la proteína HER2 ha sido el objetivo más exitoso hasta el momento, la compañía también está comenzando a estudiar otros dos candidatos, la mesotelina y el antígeno de membrana específico de la próstata, para ampliar la cantidad de cánceres que podrían tratarse potencialmente con macrófagos CAR.
Soy oncólogo y he estado trabajando durante muchos años tratando de encontrar nuevas soluciones para los pacientes con cáncer. Esto es realmente especial, le dice Barton a The Scientist. Es posible que estemos dando la vuelta a la esquina y buscando algo que pueda generar un cambio significativo para los pacientes con cáncer.