Los macrófagos en ratones transportan las mitocondrias a las neuronas necesitadas
ARRIBA: ISTOCK.COM, WIR0MAN
Durante mucho tiempo se creyó que eran simples células inmunitarias que se alimentaban de patógenos, pero los macrófagos tienen una lista mucho más extensa de tareas deberes. Parecen tener funciones especializadas en los tejidos del cuerpo, ayudan a reparar el tejido dañado, juegan un papel clave en la regulación de la inflamación y el dolor, y participan en otras funciones que los científicos están empezando a revelar.
Ahora, un grupo de investigadores en los Países Bajos ha identificado un mecanismo por el cual los macrófagos pueden ayudar a resolver el dolor inflamatorio en ratones. En un estudio publicado recientemente como preimpresión de bioRxiv, informan que las células inmunitarias transportan las mitocondrias a las neuronas sensoriales que inervan el tejido inflamado y que esto ayuda a resolver el dolor. Los investigadores especulan que el mecanismo podría reponer las mitocondrias funcionales en las neuronas durante condiciones inflamatorias crónicas, lo que está asociado con mitocondrias disfuncionales.
Creo que la transferencia de mitocondrias es bastante convincente, Jan Van den Bossche, inmunólogo de Ámsterdam. University Medical Center que no participó en la investigación, escribe a The Scientist en un correo electrónico. Si los hallazgos se pueden replicar, esto podría tener [implicaciones para] muchas enfermedades con inflamación y dolor crónicos, agrega.
La investigación es el resultado de un proyecto de cinco años que comenzó cuando Niels Eijkelkamp, un neuroinmunólogo del Centro Médico Universitario de Utrecht, y sus colegas comenzaron a investigar cómo se resuelve el dolor inflamatorio, para que pudiéramos entender qué causa el dolor crónico, dice.
Los macrófagos son solo otro [tipo de célula] para agregar a la lista de células que realmente pueden hacer esta transferencia de mitocondrias para mejorar la función celular, especialmente la función celular dañada.
Heather Wilson, Universidad de Aberdeen
Para inducir dolor inflamatorio en ratones, los investigadores inyectaron la sustancia carragenina en las patas traseras de varios animales, un tratamiento que normalmente se resuelve en tres o cuatro días. Su análisis del tejido en las patas inflamadas reveló una gran cantidad de macrófagos que rodeaban las neuronas sensoriales allí, mientras que las concentraciones de otras células inmunitarias, como las células B o las células T, no cambiaron mucho durante el curso de la inflamación.
Experimentos posteriores sugirieron que los macrófagos estaban ayudando a resolver el dolor asociado con la inflamación. En ratones en los que los monocitos, las células que se diferencian en macrófagos una vez que se infiltran en los tejidos corporales desde la circulación y los propios macrófagos, se agotaron artificialmente, los animales experimentaron dolor crónico.
Los investigadores plantearon la hipótesis de que podría tener algo que ver con las mitocondrias. Algunas de las investigaciones previas del grupo indicaron que las mitocondrias neuronales están funcionalmente deterioradas en ratones con dolor inflamatorio persistente. Junto con otras investigaciones, esto respalda la idea de que la disfunción mitocondrial de alguna manera podría causar una falla sistémica para resolver el dolor. Quizás los macrófagos podrían estar reponiendo mitocondrias funcionales en neuronas estresadas, especuló el equipo.
Para investigar esa hipótesis, el equipo de Eijkelkamps trató macrófagos en cultivo con una tinción específica para mitocondrias y cultivó las células junto con una línea de células neuronales de ratón. . Dos horas más tarde, observaron las mitocondrias derivadas de macrófagos dentro de las células nerviosas. Hicieron observaciones similares después de infundir los macrófagos tratados en ratones vivos y encontraron una mayor cantidad de neuronas sensoriales que contenían las mitocondrias teñidas en las patas inflamadas en comparación con las patas sanas.
Aparentemente, los macrófagos liberaban las mitocondrias como paquetes contenidos en células extracelulares. vesículas. Después de combinar fuerzas con un grupo de inmunología en la misma institución dirigido por Linde Meyaard y Michiel van der Vlist, el equipo investigó cómo ocurre exactamente la transferencia mitocondrial. Una serie de experimentos identificaron un receptor llamado CD200R producido por las vesículas que contienen mitocondrias. Especulan que este receptor permite que las vesículas se acoplen a las neuronas sensoriales, que expresan un ligando que coincide con ese receptor.
El equipo teoriza que las neuronas sensoriales con mitocondrias disfuncionales podrían estar liberando señales que atraen monocitos de la sangre hacia el tejido que rodea los nervios. Los monocitos luego se diferencian en macrófagos y envían a las neuronas paquetes de ayuda que contienen mitocondrias. No está claro cómo estas mitocondrias funcionales ayudan a resolver el dolor, pero Eijkelkamp sospecha que podrían mejorar la función de las neuronas sensoriales al reconstruir un grupo de mitocondrias sanas.
Ver Intercambio de mitocondrias
Inflamación puede hacer que las neuronas disparen perpetuamente potenciales de acción, un proceso que demanda energía y que podría desgastar sus mitocondrias. Necesitan ayuda externa, en este caso los macrófagos, explica Eijkelkamp.
Está bien documentado que los macrófagos participan en la regulación del dolor, señala Heather Wilson, inmunóloga de la Universidad de Aberdeen que no participó en el estudio. Hay evidencia de que los macrófagos pueden inducir y resolver la inflamación comunicándose con las neuronas sensoriales a través de la liberación de ciertas citocinas, explica. Sin embargo, es nuevo que puedan hacerlo mediante la liberación de mitocondrias. Es sorprendente que la transferencia de mitocondrias tenga tal efecto sobre el dolor, escribe en un correo electrónico, y agrega que el mecanismo podría tener relevancia para diferentes situaciones de dolor, desde enfermedades inflamatorias hasta lesiones de la columna o de los tejidos.
Van den Bossche señala que se sabía que el subgrupo de macrófagos que contrarrestan la inflamación, conocido como macrófagos M2, tenía un alto número de mitocondrias. El nuevo estudio revela cómo los macrófagos de alguna manera también pueden transferir cierta aptitud metabólica a sus vecinos, explica en un correo electrónico.
Se ha observado que células como los astrocitos en ratones envían mitocondrias a las neuronas dañadas después de un accidente cerebrovascular. [Los macrófagos] son solo otro [tipo de célula] para agregar a la lista de células que realmente pueden hacer esta transferencia de mitocondrias para mejorar la función celular, especialmente la función de las células dañadas, dice Wilson.
Tanto Van den Bossche como A Wilson le gustaría ver más investigaciones sobre los mecanismos en juego, por ejemplo, cómo exactamente la transferencia de mitocondrias conduce a la resolución del dolor inflamatorio. Lo que proponen ahora es que la transferencia mitocondrial restaura la respiración en las neuronas, lo que lleva a la resolución de la inflamación, explica Van den Bossche. Lo que creo que falta es una prueba real de que la función mitocondrial de hecho aumenta después de la transferencia mitocondrial, y que esta es la razón de la resolución del dolor.
A Wilson le gustaría ver más estudios sobre el mecanismo molecular preciso involucrado en la transferencia las mitocondrias ¿Es puramente a través del CD200 [mecanismo] o también hay otras formas? ella pregunta. También tiene curiosidad por saber si este mecanismo es específico de los macrófagos o si otras células inmunitarias podrían estar haciendo algo similar, y si los macrófagos humanos en cultivo harían lo mismo con las neuronas dañadas.
Eijkelkamp es muy consciente de estas lagunas, y espera abordar muchos de ellos en futuras investigaciones. Estas son preguntas importantes que aún debemos responder.
R. Raoof et al., Los macrófagos transfieren las mitocondrias a las neuronas sensoriales para resolver el dolor inflamatorio, bioRxiv, doi:10.1101/2020.02.12.940445, 2020 .
Katarina Zimmer es una periodista independiente radicada en Nueva York. Encuéntrala en Twitter @katarinazimmer.