Los microbios intestinales aumentan el éxito de la vacuna contra la gripe: ensayo clínico

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Evidencia creciente en modelos animales, así como estudios correlativos en humanos, indican que los microbios presentes en el intestino puede dar forma a las respuestas inmunitarias. En un estudio publicado hoy (5 de septiembre) en Cell, los investigadores han confirmado ese vínculo en humanos. Demostraron que, para las personas que no se habían vacunado contra la gripe o que no habían contraído el virus en los tres años anteriores, un ciclo de antibióticos justo antes de la vacuna provocó que se produjeran menos anticuerpos en respuesta a la inmunización que entre los participantes del estudio que no tomaron antibióticos. .

Es muy importante hacer este tipo de estudios en humanos porque se ha hecho mucho trabajo en modelos animales, dice Dan Littman, que estudia las interacciones entre la microbiota y el sistema inmunitario en la Facultad de Medicina de la Universidad de Nueva York. y no participó en la obra. Si bien estos son muy valiosos, particularmente para comprender los aspectos mecánicos de cómo responde el sistema inmunitario a la microbiota, a la vacunación, a las infecciones de microbios patógenos, claramente habrá diferencias en humanos, y sabemos muy poco sobre cómo responden los humanos.

En 2011, Bali Pulendran, un inmunólogo que ahora trabaja en la Universidad de Stanford, y sus colegas monitorearon la expresión génica en personas que recibieron la vacuna contra la influenza estacional para explorar cómo funciona la vacuna contra la influenza y por qué su eficacia varía en diferentes personas. Si bien la mayoría de los cambios tenían sentido, uno sobresalió: una mayor actividad del gen que codifica un receptor en el sistema inmunitario innato que reconoce la proteína bacteriana flagelina, la parte central de los flagelos que muchos microbios usan para moverse. Esto indicó que tal vez el reconocimiento de las bacterias por parte del sistema inmunitario (potencialmente los microbios intestinales) de alguna manera estaba desempeñando un papel en su respuesta a la vacuna.

Luego, en 2014, los investigadores inactivaron a los ratones del receptor de flagelos bacterianos en la vacuna contra la gripe. . Estos ratones produjeron menos anticuerpos contra la gripe que sus compañeros de camada de control. El equipo de investigación sospechó que esta reducción estaba mediada por el receptor que detecta la flagelina presente en los microbios intestinales de los animales, por lo que en experimentos separados agotaron la microbiota de los ratones con antibióticos antes de la vacunación y les dieron la vacuna a los ratones libres de gérmenes. Ambos grupos de ratones no respondieron tan bien a la vacuna contra la gripe como los controles que tenían sus microbiomas intactos. Llegaron a la conclusión de que la microbiota intestinal desempeña un papel en la generación de una respuesta de anticuerpos óptima contra la vacuna contra la gripe y que el siguiente paso era devolver el trabajo a los humanos.

Hay mucho trabajo mecánico hermoso en ratones, y hay mucho trabajo elegante en humanos que muestra correlaciones entre especies particulares de bacterias y la susceptibilidad a la inflamación alérgica, cáncer u otros trastornos inflamatorios, pero muy poca evidencia causal en humanos en los que ha habido una perturbación deliberada e intencional del microbioma y luego, un examen consecuente de lo que esto le hace a la fisiología humana, no solo a la fisiología del sistema inmunológico, sino a cualquier aspecto de la fisiología humana, dice Pulendran a The Scientist.

En el estudio actual, los investigadores diseñaron un ensayo clínico de Fase 1 para probar la influencia de los microbios intestinales en la inmunidad inducida por la vacuna contra la gripe. Primero, trataron a 11 adultos sanos con antibióticos de amplio espectro metronidazol, neomicina y vancomicina durante cinco días. En el cuarto día del ensayo, sus sujetos y 11 controles no tratados recibieron la vacuna contra la influenza estacional. Las personas que recibieron antibióticos tuvieron una disminución correspondiente en la diversidad de microbios intestinales y la carga bacteriana. Pero cuando los investigadores monitorearon la generación de anticuerpos en respuesta a la vacuna, no vieron mucha diferencia en los grupos tratados y no tratados.

Ha habido muy poca evidencia causal en humanos en la que haya sido una perturbación deliberada e intencional del microbioma y luego un examen consecuente de lo que esto le hace a la fisiología humana.

Bali Pulendran, Universidad de Stanford

Debido a que los niveles de anticuerpos contra la gripe en ambos grupos eran bastante altos para Para empezar, a continuación, los autores reclutaron a 11 personas que no se habían vacunado contra la gripe estacional ni habían estado enfermas por el virus en los tres años anteriores. Cinco de estos sujetos recibieron el curso de cinco días de antibióticos de amplio espectro y seis sirvieron como controles no tratados. Todos se vacunaron contra la gripe el cuarto día. Esta vez, el equipo de investigación observó una marcada diferencia en la inmunidad inducida por la vacuna entre los dos grupos. Los sujetos tratados produjeron muchos menos anticuerpos específicos contra la gripe que sus pares no tratados, un efecto que persistió durante los 90 días de seguimiento. Si el sistema inmunitario tiene una memoria inmunitaria o una impronta muy deficientes, entonces es mucho más susceptible a los efectos de la perturbación de la microbiota intestinal por los antibióticos, explica Pulendran.

Este es para mí un primer paso y [ presenta] algunos datos realmente convincentes que muestran que en ciertos individuos, especialmente aquellos que tienen una inmunidad preexistente baja, el cambio en la microbiota puede tener profundas consecuencias en la respuesta protectora desarrollada en el contexto de las vacunas, dice Yasmine Belkaid, inmunóloga del Instituto Nacional de Alergia. y Enfermedades Infecciosas que no participaron en el trabajo. Lo que sería realmente fascinante es tratar de entender más [sobre] el mecanismo por el cual la microbiota controla las respuestas inmunitarias en los humanos, añade.

Es posible que los sistemas inmunitarios de las personas detecten flagelina bacteriana, simplemente como los investigadores encontraron en ratones. Sin embargo, traducir directamente el mecanismo es difícil porque la influenza era nueva para los sistemas inmunológicos de los animales, lo que casi nunca es el caso de las personas.

Porque vieron una diferencia tan sorprendente en el papel del microbioma en las personas. Al carecer de memoria inmunológica de la gripe, Pulendran y su equipo están investigando cuál es la relación entre las bacterias intestinales, las vacunas y un desafío inmunológico completamente nuevo, como un virus que el sistema inmunológico nunca antes había visto. Los resultados de este estudio de Fase 1 relativamente pequeño demuestran que la microbiota intestinal tiene una influencia importante en la fisiología inmunitaria en humanos y, en particular, en la respuesta inmunitaria a la vacunación, dice, pero esto debe explorarse más ampliamente en el contexto de otros vacunas [y] en el contexto de diferentes poblaciones.

T. Hagan et al., La perturbación del microbioma intestinal provocada por antibióticos altera la inmunidad a las vacunas en humanos, Cell, doi:10.1016/j.cell.2019.08.010, 2019.

Abby Olena es una periodista independiente que vive en Carolina del Norte. Encuéntrala en Twitter @abbyolena.