Los padres gusanos transmiten comportamientos epigenéticamente a la descendencia

ARRIBA: C. elegante© ISTOCK.COM, HEITIPAVES

Ocasionalmente, como el gusano nematodo C. elegans  serpentea a través de la fruta podrida en busca de bacterias para comer, se encuentra con las que no debería comer. Algunas bacterias son letales para los animales cuando las ingieren y, desafortunadamente, los gusanos no siempre pueden distinguirlas de las nutritivas hasta que es demasiado tarde.

Sin embargo, esto no impide que enseñen a sus jóvenes para no cometer el mismo error, los investigadores se dieron cuenta recientemente al observar los nematodos en el laboratorio. Antes de que los animales mueran a causa del patógeno, a menudo ponen huevos. Estos descendientes, observaron los investigadores de la Universidad de Princeton, evitan constantemente esa especie bacteriana en particular. Evidentemente, la evitación de patógenos, un hábito de comportamiento que las madres aprendieron hacia el final de su vida, puede transmitirse a la próxima generación, lo que ayuda a su supervivencia. Pero no es un rasgo predeterminado; en cambio, un mecanismo epigenético que involucra pequeños ARN parece ser el responsable.

Ese es el hallazgo…

Si bien se sabe que los rasgos involucrados en la inmunidad y el estrés se pueden heredar de generación en generación en C. elegans, los dos artículos se encuentran entre los primeros en demostrar que los comportamientos complejos se pueden transmitir de la misma manera.

Es un avance emocionante y sería interesante ver si otros laboratorios [estudiando herencia en otros contextos] puede repetir esto y encontrar efectos similares, comenta Eric Miska, un C. elegans biólogo del Instituto Gurdon de la Universidad de Cambridge que no participó en la investigación.

No te comas ese

Investigaciones anteriores han demostrado que los gusanos aprenden a evitar el cepa patógena de Pseudomonas aeruginosa después de haber estado expuesto a ella. El grupo de Coleen Murphys en Princeton se sorprendió al observar que la descendencia de los gusanos evitaba el patógeno desde el principio. Intrigados, ella y su equipo decidieron investigar.

Descubrieron que los gusanos transmitieron este hábito a su descendencia hasta la cuarta generación, después de lo cual el comportamiento desapareció. Esto les dio una ventaja en la supervivencia. Cuando se colocaron en un plato donde el patógeno se distribuyó en parches, los gusanos cuyos padres habían estado expuestos a la bacteria tuvieron una tasa de supervivencia un 77 % más alta en comparación con los jóvenes de los padres no expuestos.

Se sabe desde hace bastante tiempo que la herencia transgeneracional en los gusanos puede estar mediada por pequeñas vías de ARN, pero pocos han relacionado el mecanismo con un rasgo de comportamiento.

Para comprender los mecanismos en juego, el Los investigadores compararon los perfiles de expresión génica de los gusanos expuestos a patógenos con los que solo habían estado expuestos a una cepa inofensiva de E. coli. Descubrieron que muchos genes neuronales estaban regulados al alza en los padres expuestos y sus crías, incluido el gen daf-7, que está relacionado con el comportamiento de evitación de patógenos. De hecho, después de exponer los gusanos al patógeno, la expresión de daf-7 aumentó en un subgrupo particular de neuronas y se mantuvo en niveles elevados durante cuatro generaciones.

Curiosamente, inhabilitar daf-7 en los gusanos parentales a través de la interferencia de ARN no tuvo ningún efecto sobre su capacidad para evitar el patógeno, pero desactivarlo en su descendencia les hizo perder el comportamiento. Para Murphy, esto sugiere que el gen es necesario en la descendencia para mantener el comportamiento de evitación.

Murphy y su grupo luego investigaron cómo se regula daf-7 . Primero buscaron pequeños reguladores de ARN, un grupo de secuencias cortas no codificantes que manejan genes en muchos organismos, incluidos los mamíferos, y se cree que juegan un papel en la herencia epigenética de varios rasgos en C. elegante. Encontraron una clase particular de pequeños ARN conocidos como ARN que interactúan con Piwi (piRNA), llamados así porque forman complejos con proteínas piwi, cuya abundancia cambió significativamente tras la exposición al patógeno. Otros experimentos sugirieron que también se requería una proteína particular asociada a piRNA para la expresión de daf-7 en la progenie y para evitar el patógeno.

Nuestros datos sugieren un modelo mediante el cual estos pequeños ARN regulan el comportamiento de evitación transgeneracional y los cambios neuronales daf-7 que lo subyacen, escribe Murphy en un correo electrónico a The Scientist. Pero varios detalles sobre el mecanismo aún no están claros. Cómo las vías de ARN pequeñas traducen los cambios de expresión génica en las neuronas a una señal en la línea germinal, y qué hacen exactamente los piRNA, señala.

Es un estudio fascinante, dice Oded Rechavi, genetista de Universidad de Tel Aviv que dirigió el otro estudio. Es interesante que las respuestas a los patógenos puedan ser heredables, porque no sabemos qué entornos pueden desencadenar respuestas hereditarias y cuáles no. Una cosa que tiene curiosidad es dónde ocurre realmente el proceso. Me fascina saber si la respuesta a los patógenos que está viendo Murphy comienza en el sistema nervioso, o si la exposición al patógeno cambia directamente el grupo de pequeños ARN de la línea germinal, agrega en un correo electrónico.

Del cerebro a las gónadas a la próxima generación

El estudio de Rechavis analizó precisamente esta cuestión de los orígenes; ¿Se pueden comunicar a la línea germinal las respuestas del cerebro a los factores ambientales a lo largo de la vida de un animal, y esto se puede transmitir a las generaciones futuras? Este fue el santo grial para nosotros para ver si el sistema nervioso podía controlar el comportamiento de la próxima generación, dice.

Su trabajo de laboratorio anterior se ha centrado en otra clase de reguladores de ARN pequeños, conocidos como ARN pequeños de interferencia. (ARNip), secuencias que pueden silenciar genes al unirse a transcritos de ARNm y, por lo tanto, regular la expresión génica. Estos pueden heredarse a través de la línea germinal además del genoma y pueden alterar la expresión génica a lo largo de generaciones. Rechavi y sus colegas han demostrado que diferentes formas de estrés, como la inanición, hacen que ciertos siRNA se transmitan a generaciones posteriores, donde influyen en la expresión de genes relacionados con la nutrición y otros.  

Rechavi y sus colegas se preguntaron si lo mismo podría ser el caso de las respuestas neuronales de comportamiento que los gusanos aprenden a lo largo de su vida. En ese caso, ¿podrían los siRNA que se sabe que existen en el C. elegans ¿el sistema nervioso posiblemente influya en la expresión génica en la línea germinal? Para probar esa idea, diseñaron gusanos genéticamente para producir RDE-4, una proteína requerida para la síntesis de algunos siRNA, solo en los sistemas nerviosos de los animales. Esto significaba que solo generarían los siRNA allí.

Sorprendentemente, cuando los investigadores observaron las gónadas de los gusanos, encontraron que más de 1000 siRNA habían cambiado en abundancia, en comparación con los mutantes de control que carecían de RDE. -4 en su totalidad. Otros experimentos demostraron que casi 200 de estos siRNA se heredan hasta la tercera generación de descendientes. Debido a que RDE-4 no se expresa en las gónadas de estos gusanos, el resultado le sugirió a Rechavi que la producción de RDE-4 y la generación de siRNA en los tejidos neurales probablemente se comunican a la línea germinal.

El equipo de Rechavis también señaló que si los gusanos carecían por completo de RDE-4, mostraban ciertos defectos a temperaturas cálidas; no eran tan buenos para encontrar comida a través de la quimiotaxis, en comparación con los gusanos normales. Sin embargo, un experimento de reproducción reveló que si las cepas de gusanos deficientes en RDE-4 se cruzaban con aquellas cuyos ancestros tenían RDE-4 en sus neuronas, su descendencia tendría un comportamiento de quimiotaxis normal. Es suficiente para los bisabuelos tener RDE-4 en el sistema nervioso durante varias generaciones en el futuro. . . comportarse casi tan bien como los tipos salvajes. Así que el sistema nervioso de los padres controla a los bisnietos, explica Rechavi.

Experimentos adicionales identificaron saeg-2, un gen relacionado con el comportamiento de búsqueda de alimento en los gusanos, como uno de los genes aparentemente regulados por los siRNAs. Su silenciamiento es necesario para la quimiotaxis normal bajo estrés. Rechavi especula que ciertas condiciones ambientales desencadenan la expresión de genes particulares que gobiernan el comportamiento en los tejidos neurales, y los animales pueden transmitir esto a la próxima generación aumentando los niveles de RDE-4, que a su vez genera los siRNA en los tejidos neurales. De alguna manera, esto da como resultado una mayor producción de siRNA en la línea germinal, desde la cual viajan a la siguiente generación y regulan a la baja saeg-2 en la progenie para garantizar un comportamiento de quimiotaxis adecuado.

Esta producción de siRNA se transmite de alguna manera a la línea germinal, pero no está claro exactamente cómo ocurre esto, dice Rechavi. Él especula que los pequeños ARN en las neuronas podrían viajar físicamente a través del tejido hacia las células de la línea germinal. Esto es algo que pueden hacer los siRNA exógenos, los pequeños ARN artificiales que se pueden inyectar o alimentar a los gusanos, pero esto nunca se ha demostrado para los pequeños ARN endógenos.

Rompiendo la barrera de Weismann

Para Según él, los resultados ofrecen evidencia contra una teoría de larga data postulada por August Weismann en el siglo XIX de que los cambios en las células somáticas dentro de la vida de un individuo, como las respuestas neuronales, no se pueden heredar. El sistema nervioso puede transmitir respuestas entre generaciones y romper la barrera de Weismann, dice Rechavi.

Miska dice que los hallazgos dan crédito a un estudio publicado hace casi una década, que fue el primero en sugerir que los rasgos de comportamiento este caso, la adaptación a las señales olfativas se puede heredar de generación en generación en C. elegante. El hallazgo fue inicialmente recibido con escepticismo entre la comunidad científica, dice. La nueva investigación respalda el concepto original presentado en el primer artículo y, además, agrega una perspectiva mecanicista potencial sobre cómo está sucediendo esto, señala. Se sabe desde hace bastante tiempo que la herencia transgeneracional en los gusanos puede estar mediada por pequeñas vías de ARN, pero pocos han relacionado el mecanismo con un rasgo de comportamiento.  

Todavía le gustaría ver más investigaciones sobre los mecanismos. En ninguno de los casos me queda exactamente claro cómo funcionará esto, dice. Por ejemplo, en referencia al artículo de Rechavis, si bien se sabe que los pequeños ARN del sistema nervioso se pueden heredar a través de la línea germinal, no está claro cómo podrían volver a afectar la expresión génica en los tejidos somáticos. En cuanto al estudio de Murphy, está sorprendido por la participación de la vía piRNA, porque se entiende mejor para regular la expresión de ADN no propio, como los transposones.

Murphy encuentra que el estudio de Rechavis complementa su investiga bien Muchas veces, las personas solo piensan en estos componentes que actúan en la línea germinal, y [su] estudio muestra, y algunos de nuestros resultados también muestran, que tiene que haber componentes importantes. . . en las neuronas, dice ella.

Sin embargo, lo que la desconcierta en general es por qué tendría sentido expresar un comportamiento beneficioso de forma transitoria durante un par de generaciones, en lugar de simplemente conectarlo a su código genético. Pero tiene sentido si se consideran algunos resultados de otros grupos: cuando los gusanos aprendieron a evitar la cepa altamente patógena de Pseudomonas, también tendieron a evitar las cepas menos patógenas de la misma especie bacteriana. Sería una mala elección evitar todas las Pseudomonas porque hay muchas especies de Pseudomonas que son muy beneficiosas para los gusanos. Pueden comerlos y es una buena fuente nutricional, dice ella.

Otra razón, señala Rechavi, se deriva del corto tiempo de generación de C. elegans. Con solo tres días hasta que tenga la próxima generación, existe una probabilidad relativamente alta de que el entorno de los padres se parezca al entorno de la progenie. . . . Podría tener sentido preparar a la progenie y mejorar las posibilidades de lidiar con las mismas dificultades.

Muchos de los componentes de los genes, proteínas y complejos involucrados en las vías del ARN pequeño se conservan en muchos animales, incluidos los humanos. Pero si este mecanismo de herencia transgeneracional también se conserva ampliamente, es una pregunta de mil millones de dólares, dice Rechavi. Si esto se conserva, entonces realmente podría cambiar la forma en que pensamos acerca de la herencia.

R. Posner et al., Los ARN pequeños neuronales controlan el comportamiento de forma transgeneracional,Cell, doi:10.1016/j.cell.2019.04.029, 2019 . 

RS Moore et al., Piwi/PRG-1 argonaute y TGF-b median la evitación patogénica aprendida transgeneracional, Celular, doi:10.1016/j.cell.2019.05.024, 2019. 

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