Los ratones heredan la susceptibilidad al cáncer a través de cambios epigenéticos en el esperma
ARRIBA: © ISTOCK.COM, FILO
Bluma Lesch, genetista de la Universidad de Yale, estaba en medio de un estudio sobre epigenética y desarrollo cuando sus sujetos comenzaron a morir inexplicablemente. Un año antes, había criado ratones para examinar cómo las alteraciones epigenéticas en sus padres’ los espermatozoides podrían afectarlos, pero no había notado ninguna anomalía antes. Al principio, ella no podía creerlo. dice ella. esperma. El gen codifica una enzima que elimina los grupos metilo de las histonas, marcas epigenéticas que pueden activar o desactivar porciones de ADN.
Se cree que la enzima desempeña un papel importante en el desarrollo. También se encuentra en el cromosoma X, lo que significa que si ella lo inactiva…
Así que la idea era que la pérdida de Utx en la línea germinal del padre podría inducir alguna cambios epigenéticos, dice Lesch a The Scientist. Luego, si observáramos un fenotipo en la descendencia, podríamos inferir que el fenotipo se basó en cambios epigenéticamente heredados en lugar de una pérdida genética.
Lesch y su equipo eliminaron el gen en el esperma de ratones, lo que condujo a niveles anormalmente altos de metilación en las histonas en el esperma. El equipo cruzó estos ratones con hembras que tenían una copia normal de Kdm6a. Debido a que la descendencia masculina no heredaría el gen anormal, el equipo creyó que cualquier anomalía del desarrollo podría atribuirse a la hipermetilación del esperma del padre.
La descendencia compartió más de 200 marcadores epigenéticos únicos con sus padres, pero, a pesar de estos cambios, todos los ratones parecían desarrollarse normalmente. No fue hasta un año después cuando comenzaron a morir antes que los ratones de padres que no fueron manipulados genéticamente. .
La historia entonces comenzó a tener sentido. La enzima que Kdm6a codifica, la desmetilasa 6A específica de lisina, no solo participa en la regulación de los genes que controlan el desarrollo, sino que también actúa como un supresor de tumores. Después de que los ratones murieran, el equipo notó que la descendencia de los ratones knockout tenía más tumores y los había desarrollado antes que sus contrapartes de tipo salvaje. El efecto fue aún más pronunciado en una segunda generación de ratones, y parece que podría revertirse restaurando la expresión del gen en el esperma del padre.
A continuación, el equipo perfiló las ubicaciones de las marcas epigenéticas. en los genomas de los descendientes y descubrió que estaban distribuidos de una manera que indica que la pérdida de Kdm6a en el esperma hizo que ciertas partes del genoma fueran más sensibles a los cambios epigenéticos. Luego, demostraron que las regiones alteradas con mayor frecuencia albergaban genes que desempeñan un papel en la tumorigénesis.
El estudio, publicado el 9 de abril en eLife, sugiere que los cambios epigenéticos que pueden alterar la susceptibilidad al cáncer y la mortalidad pueden transmitirse de generación en generación. se elimina en el espermaBLUMA LESCH
Refuerzan aún más la opinión cada vez mayor de que los hombres proporcionan algo más que un medio genoma nadador a su descendencia, dice Oliver Rando, un epigenetista de la Universidad de Massachusetts que no participó en el estudio. em>The Scientist en un correo electrónico, y proporcionar un sistema muy bien controlado para una mayor investigación de los mecanismos por los que esto puede ocurrir.
En estudios futuros, Lesch y su grupo esperan aclarar los mecanismos a través de los cuales los cambios moleculares conducen a un mayor riesgo de cáncer.
El aumento de la incidencia de cáncer en la próxima generación es muy convincente, dice Rando. Los cambios moleculares informados para los espermatozoides son algo menos convincentes y, en mi opinión, sigue sin estar claro cómo funciona el sistema, pero no tengo dudas sobre el fenotipo intergeneracional, y esto es muy emocionante y proporciona la base para futuros estudios.</p
El estudio plantea otro punto importante, dice Kiyomi Kaneshiro, estudiante de posgrado de epigenética en la Universidad de California, Santa Cruz, que no participó en el estudio. Algunos medicamentos contra el cáncer se dirigen a los reguladores epigenéticos y cuando los médicos tratan a los pacientes con ellos, también exponen sus células germinales a estos medicamentos y nuestra comprensión de cómo eso podría influir en la descendencia que podría desarrollarse a partir de estos gametos es realmente limitada. El estudio plantea el punto de que es importante que entendamos este proceso.
BJ Lesch et al., Herencia epigenética intergeneracional de la susceptibilidad al cáncer en mamíferos, eLife , doi:10.7554/eLife.39380, 2019.
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