Los telómeros afectan la expresión génica
WIKIPEDIA, NASADUX4, un gen responsable de la enfermedad genética distrofia muscular facioescapulohumeral (FSHD), normalmente se silencia porque se encuentra junto a un telómero, un ADN protector secuencia que cubre los extremos de los cromosomas, según un estudio publicado hoy (5 de mayo) en Nature Structural and Molecular Biology. Pero a medida que los telómeros se acortan, como sucede con la edad, aumenta la expresión de DUX4, lo que puede explicar el inicio tardío de la FSHD. Otro gen, llamado FRG2, que se encuentra a 100 kilobases del telómero, también se ve afectado por la longitud del telómero.
“Esto fue completamente inesperado” dijo el coautor Guido Stadler del Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas en Dallas, ya que estudios anteriores mostraron que los telómeros solo silencian los genes a unas pocas kilobases de distancia. Stradler y sus colegas incluso encontraron evidencia preliminar de que los telómeros también pueden influir en un gen aún más distante en el cromosoma, a 1000 kilobases de distancia, un efecto que desaparece a medida que el telómero se acorta.
“Nosotros…
La FSHD es una enfermedad hereditaria que hace que los músculos de la parte superior del cuerpo se desgasten gradualmente. La mayoría de estos trastornos genéticos se manifiestan durante la primera infancia, pero la FSHD es inusual porque los síntomas suelen aparecer cuando las personas son adolescentes o tienen poco más de 20 años.
Para investigar este retraso, Stadler creó líneas de células productoras de músculo utilizando tejidos musculares. de pacientes con FSHD y familiares no afectados, y manipuló la longitud de sus telómeros. A medida que los telómeros se acortaron, DUX4 gradualmente se volvió más de 10 veces más activo, en una mayor proporción de células, lo que explica la aparición tardía de los síntomas de FSHD en personas que heredan la versión asociada a la enfermedad de DUX4 .
Es posible que los médicos finalmente consideren la longitud de los telómeros al ofrecer un pronóstico o consejo sobre la FSHD, o intentar controlar la enfermedad con tratamientos que alargan los telómeros. Por supuesto, dijo Stadler, antes de que los pacientes puedan beneficiarse de nuestros hallazgos, debemos trabajar mucho, especialmente para confirmar que nuestros hallazgos in vitro son ciertos in vivo.
Alexandra Belayew de la Universidad de Mons. en Bélgica, que no participó en el estudio, dijo que los resultados no son un cambio conceptual importante para los investigadores de FSHD, quienes en gran medida están de acuerdo en que la activación de DUX4 es la principal causa de la enfermedad. Lo que es nuevo es el mecanismo propuesto por el cual el envejecimiento contribuye a la progresión de la enfermedad, dijo.
Y los experimentos con FRG2, que mostraron un patrón similar de mayor actividad con telómeros acortados, enfatizó que incluso los genes más distantes de los extremos de los cromosomas podrían verse afectados de esta manera a medida que envejecemos.
Los resultados de Stadler también resuelven otro misterio sobre la FSHD: por qué tan pocas personas que portan las mutaciones conocidas de FSHD desarrollan la enfermedad. DUX4 se encuentra dentro de un tramo repetitivo de ADN en un extremo del cromosoma 4. Las personas con FSHD solo tienen de 1 a 10 copias de DUX4 (la mayoría tiene hasta 100), también como mutaciones en el gen que le permiten expresarse de manera estable. Pero esta combinación de características se encuentra en alrededor del 1 por ciento de la población, y la FSHD solo afecta a 1 de cada 20 000 personas.
Stadler sugiere que las personas que portan mutaciones de FSHD pero nunca muestran síntomas podrían nacer con telómeros excepcionalmente largos. , o tienen telómeros que se acortan lentamente gracias a factores genéticos o ambientales.
El artículo destaca la complejidad de la FSHD, que no se puede explicar con el modelo clásico en el que un gen mutado causa una enfermedad, dijo Rosella Tupler de la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts, que no participó en el estudio.
El equipo ahora estudiará a personas con FSHD para ver si la longitud de sus telómeros se correlaciona con el inicio y la progresión de su enfermedad. También quieren averiguar cómo la longitud de los telómeros afecta la actividad de otros genes cercanos. Belayew agregó: ¿El acortamiento de los telómeros juega un papel en la FSHD infantil en la que las manifestaciones clínicas se observan mucho antes?
G. Stadler et al., El efecto de posición de los telómeros regula DUX4 en la distrofia muscular facioescapulohumeral humana, Nature Structural and Molecular Biology, doi:10.1038/nsmb.2571 , 2013.
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