Maneras de mejorar la actividad de la neurolisina en el cerebro
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El accidente cerebrovascular isquémico, la segunda causa principal de muerte en todo el mundo, ocurre cuando se bloquea un vaso que va al cerebro, lo que reduce el flujo de sangre al cerebro y lo priva de suministros críticos de oxígeno y nutrientes. Este proceso conduce a la muerte de las células cerebrales y deja al paciente con una pérdida repentina de ciertas funciones corporales.
El activador tisular del plasminógeno, también conocido como tPA, es el único tratamiento farmacológico para el accidente cerebrovascular y, aunque se considera muy eficaz, tiene una advertencia importante y, a menudo, difícil de cumplir: debe administrarse a el paciente dentro de las 3-5 horas del inicio del accidente cerebrovascular. Aunque se han llevado a cabo muchos otros esfuerzos significativos para descubrir y desarrollar nuevos medicamentos, no se ha aprobado ninguna terapia nueva para tratar el accidente cerebrovascular desde que se aprobó el tPA en 1996.
Sin embargo, algunos avances recientes en la comprensión de las vías de señalización que son relevantes para los mecanismos de autoprotección del cerebro han permitido a los investigadores identificar nuevos objetivos para estudios posteriores. Uno de esos investigadores, Vardan Karamyan, Ph.D., del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad Tecnológica de Texas (TTUHSC) de la Facultad de Farmacia Jerry H. Hodge, ha investigado y colaborado con otros para desarrollar un tratamiento eficaz para el accidente cerebrovascular que se centra en el uso de una peptidasa conocida como neurolisina (Nln). Las peptidasas son enzimas que tienen la capacidad de escindir o dividir péptidos, lo que a menudo conduce a su inactivación.
El estudio colaborativo más reciente de Karamyan es una continuación de su trabajo anterior y evalúa el potencial de Nln como un objetivo terapéutico para el accidente cerebrovascular al buscar identificar moléculas pequeñas capaces de mejorar la actividad y la eficiencia catalítica de Nln.
Ese estudio, «Descubrimiento de los primeros activadores de neurolisina peptidomiméticos de su clase que poseen Penetración cerebral y estabilidad», se publicó el 26 de agosto en la revista Journal of Medicinal Chemistry. Los miembros del equipo de investigación colaborativa de Karamyan incluyeron a Thomas J. Abbruscato, Ph.D., Andrew Baez, Shiva Hadi Esfahani, Pharm.D., Delaney Farris, Srinidhi Jayaraman, Ph.D., Nihar Kinarivala, Ph.D., Joanna Kocot, Ph.D., y Saeideh Nozohouri, Pharm.D., de TTUHSC; y Shikha Kumari, Ph.D., Md. Shafikur Rahman y Paul C. Trippier, Ph.D., del Centro Médico de la Universidad de Nebraska. El proyecto recibió el apoyo de una subvención de los Institutos Nacionales de Salud.
En investigaciones anteriores, el laboratorio de Karamyan identificó por primera vez a la Nln como una peptidasa interna clave que ayuda a proteger el cerebro durante trastornos neurodegenerativos agudos, como un accidente cerebrovascular. Su investigación mostró que cuando Nln se inhibió después de un accidente cerebrovascular, hubo más daño en el cerebro. Sin embargo, cuando las cantidades de Nln en el cerebro aumentaron antes del accidente cerebrovascular, el daño se redujo significativamente.
Cuando esto también resultó cierto en modelos animales, Karamyan y su equipo comenzaron a preguntarse si había formas de lo que podría mejorar la actividad de Nln ya presente en el cerebro, lo que, según experimentos anteriores, debería dar como resultado una lesión por accidente cerebrovascular más pequeña. Si bien se veía bien en el papel, Karamyan sabía por experiencia que mejorar la actividad de las enzimas es difícil de lograr.
«Hemos sido muy buenos y cuando digo que nosotros, la comunidad de investigación, inhibimos las enzimas, lo que significa bloquear su función, bloquean su actividad», explicó Karamyan. «Pero es extremadamente raro tener compuestos que puedan mejorar la actividad de las enzimas, para ayudarlas a funcionar con más eficiencia. Durante las últimas décadas, aprendimos bastante bien cómo inhibir las enzimas, pero cuando se trata de mejorar su actividad, o activándolos, nuestra comprensión está en su infancia».
Otras investigaciones completadas y publicadas este verano por el equipo de investigación de Karamyan y el colaborador de la Universidad de Florida, David Ostrov, Ph.D., descubrieron dos dipéptidos de histidina que pueden mejorar selectivamente la actividad de neurolisina («Identification and Characterization of Two Structurally Related Dipeptides that Enhance Catalytic Efficiency of Neurolysin», publicado el 13 de agosto en Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics).
«Examinamos decenas de miles de compuestos en la computadora y los clasificamos según la probabilidad de que pudieran interactuar con la neurolisina», resumió Karamyan. «Luego, de esos, en realidad recibimos los 100 mejores compuestos del NIH, y luego en mi laboratorio los probamos uno por uno para ver si podíamos encontrar compuestos que interactúen con la neurolisina, pero lo que es más importante, mejoren su actividad. Y lo hicimos».
Sabiendo esto, Karamyan dijo que el siguiente paso lógico era determinar cómo trabajar con estos activadores de dipéptido de histidina de neurolisina para mejorar potencialmente los resultados del accidente cerebrovascular.
«Aunque es un Es un gran problema tener tales moléculas activadoras, cuando se trata de usarlas terapéuticamente, lamentablemente tienen una gran desventaja porque los péptidos generalmente no son buenos medicamentos; se degradan cuando los introducimos en nuestro cuerpo», dijo Karamyan.
Debido a que el órgano objetivo es el cerebro, Karamyan dijo que investiga si alguno de los activadores peptídicos podría o no atravesar la barrera hematoencefálica, que sirve como escudo entre el cerebro y el resto del cuerpo. Su función es evitar que las toxinas y otras sustancias lleguen al cerebro. Desafortunadamente, también dificulta que algunos medicamentos lleguen al cerebro.
Para abordar estos problemas, el laboratorio de Karamyan colaboró con el laboratorio Abbruscato, que se especializa en la barrera hematoencefálica, y el laboratorio Trippier, cuya la especialidad es la quimica medicinal. Cada vez que el laboratorio de Karamyan identificaba una molécula con el potencial de reaccionar con Nln, la pasaban al laboratorio de Trippier.
«Son capaces de modificar moléculas químicas para mejorarlas en cuanto a propiedades similares a las de las drogas, porque no todas las sustancias pueden ser drogas», dijo Karamyan. «Queremos que no sean tóxicos, queremos que alcancen el objetivo y que hagan el trabajo que queremos durante el tiempo que queramos y luego desaparezcan sin dejar malas consecuencias. Y eso es lo que el equipo de Paul puede hacer». hacer».
Cada vez que Trippier modificaba una molécula, el laboratorio de Karamyan se aseguraba de que la molécula aún pudiera activar la neurolisina, o mejorar su actividad, mientras permanecía estable. Cada vez que se confirmaba una molécula potencial, se enviaba al laboratorio de Abbruscato para realizar pruebas y evaluar si la molécula modificada tenía o no la capacidad de penetrar la barrera hematoencefálica.
«Tomamos esos dipéptidos, y con la colaboración de los tres grupos, tratamos de idear y desarrollar mejores moléculas de alta potencia, lo que significa que se necesita menos cantidad de este compuesto para mejorar la actividad de la neurolisina», dijo Karamyan. «Son más estables y tienen más posibilidades de llegar al cerebro. Y eso es lo que informamos en el artículo de JMC».
Si bien el estudio identificó tres moléculas que exhibieron mejoras significativas en comparación con las dipéptidos originales, Karamyan dijo que llevaría más tiempo producir una molécula y, por lo tanto, un fármaco que sea tan eficaz y estable que pueda administrarse por vía oral, intravenosa o intramuscular y luego pueda llegar al cerebro y activar la neurolisina.
Karamyan dijo que lo que él y sus colaboradores han logrado hasta este punto representa un tremendo avance con respecto a lo que se sabía sobre la neurolisina como enzima y en la identificación de moléculas que algún día podrían usarse para tratar el accidente cerebrovascular y otros trastornos neurológicos. Sin embargo, todavía no han llegado al punto en el que puedan decir que tienen un candidato a fármaco que haya funcionado en animales y esté listo para ser probado en humanos.
«Y no es realmente sorprendente porque cientos de laboratorios durante probablemente cuatro o cinco décadas han tratado de curar el accidente cerebrovascular, lo que significa que si fuera fácil, ya se habría hecho», agregó Karamyan. «Ese es nuestro sueño, esa es nuestra meta, pero aún no hemos llegado».
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Tres péptidos podrían estar causando complicaciones graves de COVID-19 Más información: Md. Shafikur Rahman et al, Discovery of First-in-Class Peptidomimetic Neurolysin Activators Possessing Brain Penetration y Estabilidad, Journal of Medicinal Chemistry (2021). DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c00759 Información de la revista: Journal of Medicinal Chemistry
Proporcionado por Texas Tech University Cita: Formas de mejorar la actividad de la neurolisina en el cerebro ( 2021, 8 de octubre) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-10-ways-neurolysin-brain.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.