Marcador de diabetes vinculado a la gravedad de COVID-19 en ratones
ARRIBA: Comparación de la infiltración de células inmunitarias (verde) en el tejido pulmonar durante la infección por SARS-CoV-2 en personas sanas (A), diabéticas (B) y 1, Ratones diabéticos (C) tratados con 5-AG. Modificado de la Fig. 4G en Nat Metab, DOI: 10.1038/s42255-022-00567-z, 2022.
Al principio de la pandemia de COVID-19, los expertos notaron que las personas con diabetes tenían más probabilidades de ser hospitalizados por la enfermedad; la gran pregunta era por qué. Ahora, el trabajo in vitro e in vivo sugiere que las bajas concentraciones del metabolito 1,5-anhidro-D-glucitol (1,5-AG) pueden ayudar a explicar la mayor vulnerabilidad de esta población.
Los investigadores informaron la semana pasada (9 de mayo) en Nature Metabolism que el 1,5-AG, un monosacárido utilizado como biomarcador sanguíneo para la diabetes mellitus humana porque los niveles de azúcar son significativamente más bajos en las personas con diabetes, se une a la proteína espiga del SARS-CoV-2 y evita que el virus se fusione con las células humanas, el primer paso crucial en la entrada celular. Además, complementar a los ratones diabéticos con azúcar redujo la gravedad de la COVID-19, lo que sugiere que la molécula podría ser prometedora como tratamiento para la infección, particularmente en personas con diabetes.
Barry Rouse, inmunólogo de la Universidad de Tennessee, Knoxville, que no participó en este estudio, dice que los datos parecen bastante convincentes, y el concepto de una molécula de este tipo interactuando con un virus en este camino es fascinante. Sin embargo, dice que es escéptico sobre la aplicabilidad clínica inmediata de los hallazgos. School of Medicine en Beijing, China, y líder del estudio, escribe en un correo electrónico a The Scientist que él y sus colegas estaban interesados en comprender por qué hay manifestaciones clínicas altamente heterogéneas en humanos después de la infección. Muchos estudios anteriores se han centrado principalmente en las diferencias de antecedentes genéticos o inmunidad, agrega, pero el equipo decidió estudiar cómo la gran variación metabólica entre los individuos puede influir en el resultado clínico de los infectados.
Primero generaron una lista de metabolitos de interés agrupando los compuestos metabólicos en muestras de suero de tres pacientes sanos con perfiles de metabolitos publicados de individuos infectados con SARS-CoV-2 y voluntarios no infectados. Entre los 484 metabolitos totales identificados, 222 estaban disponibles comercialmente, lo que permitió a Cheng y sus colegas probar si la incubación de células con ellos afectaba la infección por SARS-CoV-2. De hecho, siete de ellos redujeron la capacidad del virus para infectar células.
El equipo se centró entonces en uno de los siete: 1,5-AG. Cheng explica que la molécula pequeña normalmente se filtra en el riñón y luego se reabsorbe en la sangre mediante un cotransportador de glucosa. Sin embargo, debido a la afinidad de los transportadores con la glucosa, la reabsorción de 1,5-AG puede ser inhibida competitivamente por la glucosa, escribe, que es alta en la orina de las personas con diabetes. Por lo tanto, los pacientes diabéticos excretan más 1,5-AG en la orina, lo que resulta en niveles más bajos del metabolito en la sangre.
En los experimentos de los equipos, una cantidad mucho mayor de ARN del SARS-CoV-2 se detectó después de 24 horas de infección en células cultivadas tratadas con sueros de pacientes diabéticos que en células tratadas con sueros de individuos sanos. Pero complementar los sueros de donantes diabéticos con 1,5-AG redujo la cantidad de ARN viral producido en ese tiempo. El resultado fue similar en un modelo de ratón. La administración del metabolito a ratones diabéticos durante diez días antes de la infección con SARS-CoV-2 redujo la carga viral de los animales y la gravedad de la enfermedad cuando se midió tres días después de la inoculación, en comparación con los ratones diabéticos que recibieron una solución de control.
Cuando Cheng y sus colegas exploraron qué mecanismos podrían explicar los impactos de los metabolitos en el virus, encontraron que el 1,5-AG se une a la subunidad S2 de la proteína espiga del SARS-CoV-2, interrumpiendo la fusión de la membrana entre la célula huésped y el virus.
Asociación prevista entre el 1,5-AG y la región S2 de la proteína espiga del SARS-CoV-2Fig. 3H-left in Nat Metab, DOI: 10.1038/s42255-022-00567-z, 2022.
Los resultados sugieren que administrar 1,5-AG a pacientes con COVID-19 con niveles bajos de ella, como aquellos con diabetes, podría mejorar potencialmente los resultados clínicos. Sin embargo, el enfoque necesita algunos ajustes, ya que administrar el tratamiento a los ratones ya era un desafío. Cheng señala que la suplementación de los animales con 1,5-AG por vía intravenosa, intratraqueal directa u oral no tuvo mucho éxito. En todos estos enfoques, la concentración máxima de 1,5-AG apareció a las 12 horas después de la administración y luego [regresó] rápidamente al nivel fisiológico básico en el suero y los tejidos, lo que sugiere que el 1,5-AG puede metabolizarse o liberarse rápidamente. por los animales, escribe. Por lo tanto, para sus experimentos, tuvieron que implantar por vía subcutánea una bomba en los animales que les proporcionaba azúcar continuamente.
Basándose en las limitaciones ya observadas en los experimentos con ratones, Rouse dice que la suplementación en humanos podría no ser adecuada. un enfoque práctico para controlar la susceptibilidad de los diabéticos al COVID-19.
Cheng agrega que su equipo está desarrollando actualmente derivados de 1,5-AG con la esperanza de encontrar uno que sea efectivo en humanos y probándolo en ensayos clínicos.