Mecanismo recientemente descubierto apunta a la causa del parkinsonismo inducido por fármacos

Disminución del contenido mitocondrial en las neuronas dopaminérgicas y astrocitos de ratones tratados con FNZ. (A a F) Se usó inmunotinción para detectar mitocondrias (TOM20) en las neuronas dopaminérgicas (TH) de ratones tratados con FNZ durante 2 semanas. Se muestran imágenes representativas de mitocondrias en neurita (A) y cuerpo celular (D). La cuantificación del área mitocondrial relativa en neuritas y cuerpos celulares se muestra en (B) y (C) (80 cuerpos celulares de cuatro ratones) y (E) y (F) (60 neuritas de cuatro ratones), respectivamente. (G a I) Se usó inmunotinción para detectar mitocondrias (TOM20) en los astrocitos positivos para SN GFAP. Las imágenes de microscopía confocal representativas se muestran en (G), y la cuantificación del área mitocondrial relativa en astrocitos se muestra en (H) e (I) (60 células de cuatro ratones). Barras de escala, 10 m. Todos los gráficos muestran medias SD; **P < 0,005 y ***P < 0,001, en la prueba t. Crédito: Avances científicos (2022). DOI: 10.1126/sciadv.abk2376

El parkinsonismo inducido por fármacos no se comprende bien. El uso crónico de flunarizina (FNZ), un fármaco que a menudo se usa para tratar mareos, migrañas, epilepsia y enfermedades vasculares periféricas, puede inducir parkinsonismo. Investigaciones previas señalan que la interrupción del control de calidad mitocondrial, esencial para la función y la homeostasis mitocondrial, degrada las funciones cerebrales y está causalmente relacionada con la enfermedad de parkinsonismo. Aún así, existe un conocimiento limitado sobre el mecanismo exacto del parkinsonismo inducido por fármacos, lo que dificulta el desarrollo de la prevención y el tratamiento.

Recientemente, investigadores de los Institutos de Biomedicina y Salud de Guangzhou (GIBH) de la Academia de Ciencias de China (CAS) y el Segundo Hospital Afiliado de la Facultad de Medicina de la Universidad de Zhejiang han revelado los mecanismos del parkinsonismo inductor de FNZ al provocar la integración de mitocondrias y lisosomas, denominados mitolisosomas, y que provocan la reducción mitocondrial en el cerebro. Este estudio fue publicado en Science Advances.

Los investigadores notaron que los ratones tratados con FNZ mostraban síntomas parecidos al parkinsonismo en la prueba rotarod, la prueba de campo abierto y la prueba del laberinto acuático de Morris, incluida una disminución de la coordinación y el equilibrio y una disminución de la capacidad para aprender y memorizar.

El equipo detectó un aumento en la captación de glucosa en los cerebros de los ratones tratados con FNZ mediante la tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada (PET/CT) con [18F]-fluoro-2-desoxiglucosa (18F-FDG). , y reducciones significativas de proteínas mitocondriales específicamente en el cerebro, pero no en otros tejidos.

Al analizar el mecanismo de eliminación mitocondrial, los investigadores descubrieron que la entrada directa mitocondrial inducida por FNZ en los lisosomas formaba mitolisosoma, una nueva estructura de orgánulo, que luego mediaba en una exocitosis dependiente de VAMP2/STX4, lo que conducía a la reducción de la cantidad de mitocondrias. El proceso fue independiente de la mitofagia canónica o no canónica. Además, se empleó un cribado de eliminación de CRISPR/Cas9 en todo el genoma para identificar los genes que eran necesarios para la eliminación mitocondrial. Los resultados indicaron que la exocitosis mitocondrial asociada al lisosoma puede contribuir al parkinsonismo.

Este estudio mostró un método basado en FNZ para el agotamiento total de las mitocondrias, que puede usarse para explorar la nueva función de las mitocondrias o para reemplazar las mutaciones del ADN mitocondrial de pacientes con mitocondrias funcionales.

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Un estudio en ratones muestra el potencial de la edición de genes para abordar los trastornos mitocondriales Más información: Feixiang Bao et al, Mitolysosome exocitosis, a mitophagy-independent mitochondrial quality control in flunarizine- Síntomas similares al parkinsonismo inducidos, Science Advances (2022). DOI: 10.1126/sciadv.abk2376 Información de la revista: Science Advances

Proporcionado por la Academia de Ciencias de China Cita: Mecanismo recién descubierto apunta a la causa del parkinsonismo inducido por fármacos ( 2022, 21 de abril) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-04-newly-mechanism-drug-duced-parkinsonism.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.