Mecanismos patogénicos en enfermedades del corazón descubiertos
La tinción roja indica titina, verde otra proteína de las unidades contráctiles y azul los núcleos. Los agujeros son indicativos de daño tisular inducido por la enfermedad. Crédito: AG Linke
La titina es una proteína «de tamaño titánico», la más grande del cuerpo humano, que permite los movimientos elásticos de nuestros músculos, incluido el corazón. Las mutaciones en el gen de la titina (TTN) que alteran esta función son la causa más frecuente de una enfermedad del músculo cardíaco conocida como miocardiopatía dilatada (MCD), que se caracteriza por una función de bombeo débil. Sin embargo, no se sabía por qué las mutaciones de TTN causan la enfermedad, es decir, qué mecanismos patogénicos subyacen a la DCM. Un equipo de expertos encabezado por el Prof. Wolfgang Linke, Director del Instituto de Fisiología II de la Universidad de Mnster, ha obtenido conocimientos innovadores sobre los mecanismos patogénicos de la DCM debido a una mutación TTN, que ahora se han publicado en la revista Science. Medicina Traslacional.
«La DCM puede tener varias causas, pero la más frecuente es un tipo especial de mutación TTN llamada truncamiento», dice el líder del proyecto, Wolfgang Linke. «En pacientes con una variante truncada de TTN o TTNtv, uno de los dos alelos de TTN se acorta, mientras que el otro alelo generalmente está sano». Aunque se sabe que TTNtv causa la MCD durante casi una década, hasta ahora fue necesario descubrir los mecanismos patogénicos clave de la enfermedad, «en lo que fácilmente han sido unos seis años de intensa investigación sobre el tema», dice Wolfgang Linke.
En colaboración con el Centro del Corazón y la Diabetes en Bad Oeynhausen, el equipo estudió más de 100 muestras de tejido de corazones humanos DCM en etapa terminal que fallaban y descubrió alrededor del 20 % con un TTNtv. Al medir el contenido de proteínas de titina normales, los científicos encontraron que los corazones de los pacientes con TTNtv contenían menos titina normal que los corazones DCM sin TTNtv y los corazones sin insuficiencia de los donantes de órganos. La pérdida de proteína titina normal provocó una reducción en el número de unidades contráctiles, lo que explica la fuerza contráctil reducida de los corazones TTNtv-DCM. «Aunque el alelo TTN saludable produce titina aún más normal de lo normal, no puede compensar la falta de un segundo alelo saludable», explica Wolfgang Linke.
Por primera vez, el equipo también pudo demostrar que los corazones de los pacientes TTNtv contienen proteínas de titina truncadas. Wolfgang Linke agrega: «Demostramos que estas proteínas truncadas son inútiles, porque no se incorporan a las unidades contráctiles de las células del músculo cardíaco». En su lugar, las proteínas truncadas se recogen en gotas o agregados intracelulares. «Al igual que en enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer, estas proteínas agregadas podrían ser tóxicas». Oportunamente, el equipo de investigación también descubrió que las células del músculo cardíaco de los pacientes con TTNtv-DCM tienen un problema con el sistema de control de calidad de la proteína intracelular, que generalmente «limpia» las proteínas defectuosas o envejecidas. Este sistema parecía abrumado por las grandes cantidades de proteína titina truncada, por lo que no funcionó correctamente.
Wolfgang Linke está convencido de que el «estudio abre nuevos caminos en este campo». Además de dilucidar los mecanismos patogénicos, su equipo también sugirió posibles estrategias de tratamiento para los pacientes afectados. Para ello, utilizaron cultivos de células musculares cardíacas humanas obtenidas a partir de tejido de pacientes de TTNtv reprogramados en células madre. «Con la ayuda de nuestros colaboradores en Göttingen, pudimos demostrar que las células cultivadas con un TTNtv mostraban los mismos mecanismos patogénicos que los corazones de los pacientes con TTNtv, y que la inhibición del sistema de control de calidad de las proteínas empeoraba la situación. Es importante destacar que los cultivos celulares con un TTNtv desarrolló menos fuerza contráctil que los controles sanos, pero la edición de genes con CRISPR-Cas9 reparó la mutación y rescató la fuerza contráctil. Aunque la edición genética aún no es posible de esta forma en pacientes, nuestro estudio muestra que los pacientes podrían, en principio, curarse usando este enfoque», explica Wolfgang Linke.
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Un nuevo estudio ilumina la biología de un trastorno cardíaco común Más información: Andrey Fomin et al, Las proteínas de titina truncadas y la haploinsuficiencia de titina son objetivos para la recuperación funcional en la miocardiopatía humana debido a Mutaciones TTN, Science Translational Medicine (2021). DOI: 10.1126/scitranslmed.abd3079 Información de la revista: Science Translational Medicine
Proporcionado por la Universidad de Mnster Cita: Mecanismos patogénicos en enfermedades cardíacas descubiertos (2021, 5 de noviembre) recuperado 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-11-pathomechanisms-heart-disease.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.