Método quimiogenético utiliza un fármaco antitabaco para controlar las células

ARRIBA: Neuronas de ratón dirigidas a producir selectivamente un canal activador quimiogenético (rojo) CORTESÍA DE CHRISTOPHER MAGNUS

Los investigadores han ideado un nuevo método para controlar las células cerebrales en animales vivos utilizando proteínas receptoras especialmente diseñadas que responden al fármaco vareniclina. Si bien los receptores que responden a las drogas existen desde hace algún tiempo, las nuevas encarnaciones, descritas hoy (14 de marzo) en Science, se han optimizado estructuralmente, al igual que la droga misma, para crear un nuevo repertorio de respuestas precisas y poderosos recursos quimiogenéticos.

“Realmente es un nuevo desarrollo emocionante que tiene un gran potencial no solo para la investigación básica sino también potencialmente en la traducción y aplicaciones para uso humano” dice el neurocientífico Christian Lüscher de la Universidad de Ginebra, que no participó en la investigación.

“Existe una enorme necesidad de nuevos medicamentos que tengan una mayor selectividad. . . , mayor potencia a dosis muy bajas y, por lo tanto, menos efectos secundarios. Y…

El objetivo de las técnicas quimiogenéticas es permitir a los investigadores activar o silenciar tipos de células específicos a voluntad. Aplicadas típicamente a la manipulación de células cerebrales, las técnicas emplean receptores especialmente diseñados que solo responden a ligandos particulares (drogas o moléculas). La introducción de los receptores en las células elegidas permite el control dependiente de las drogas de las actividades de esas células.

Uno de los principales sistemas quimiogenéticos, los receptores de diseño activados exclusivamente por drogas de diseño (DREADDs) tiene limitaciones. Por un lado, recientemente se descubrió que un activador DREADD de uso común, CNO, se transforma en el fármaco clozapina, que tiene efectos generalizados en el cerebro. Además, los DREADD se basan en receptores acoplados a proteína G (GPCR), explica Lscher, lo que significa que deben asociarse con canales iónicos en la célula para tener un efecto. Entonces, si la célula no expresa el canal [ion necesario], simplemente no funcionará, dice.

Scott Sternson del HHMI Janelia Research Campus y sus colegas, por el contrario, el nuevo sistema se basa en proteínas de fusión que consisten en un dominio de canal de iones y un dominio de receptor específicamente el del receptor de acetilcolina 7 (7nAChR). Ya son en sí mismos los efectores, dice Lscher, lo que significa que pueden funcionar esencialmente en cualquier tipo de célula, independientemente de los otros canales iónicos presentes. Esa es una gran ventaja.

En lugar de crear un receptor de diseño y un ligando de inmediato, el equipo de Sternson primero se centró en crear receptores que respondieran a un fármaco aprobado por la FDA. Para usar la quimiogenética terapéuticamente, tendrá un componente de terapia génica, que es el receptor, y luego tiene un componente químico, que obviamente es un fármaco de molécula pequeña, y eso, desde un punto de vista práctico, crea ciertos desafíos regulatorios en términos de clínica. pruebas, explica Sternson. Comenzar con un fármaco aprobado probablemente daría como resultado un sistema listo para traducirse, por ejemplo, en terapias para el dolor o la epilepsia.

Con ese fin, el equipo evaluó una serie de medicamentos seguros, bien tolerados y fármacos que entran en el cerebro por su capacidad de interactuar con una variedad de 7 receptores de fusión. La vareniclina, un fármaco antitabaco, se destacó como un fuerte candidato, explica Sternson. Luego, para maximizar el efecto de la vareniclina, los investigadores estudiaron la estructura cristalina de la interacción entre el fármaco y el receptor y, con mucha pericia y paciencia, ajustaron el receptor hasta que produjeron versiones optimizadas que respondían mucho mejor que los originales.</p

De hecho, en neuronas de ratón cultivadas, así como en ratones y monos vivos, dosis de vareniclina sustancialmente más bajas que las normalmente requeridas para el efecto de sustitución de nicotina de las drogas fueron capaces de inducir o suprimir la actividad (dependiendo del dominio del canal iónico empalmadas al receptor) de las células que presentan los receptores optimizados.

Estamos llegando a un punto en el que podemos hackear el cerebro.

Gordon Fishell, Facultad de Medicina de Harvard

Esto es importante para la futura traducción del sistema al uso humano, dice Lscher. Si puede usar dosis tan bajas de vareniclina, anticipo que los efectos secundarios deberían ser mínimos.

El equipo de Sternson también ha jugado con la propia vareniclina para crear versiones del fármaco que interactúen con los receptores optimizados de manera más específica, o que ofrecen aún más potencia. En ratones, una de estas variantes de vareniclina, cuando se usa en una dosis tres veces menor que la del fármaco original, podría suprimir con la misma eficacia la actividad de las neuronas que expresan el receptor modificado y alterar el comportamiento de los animales.

Mientras estas variantes de vareniclina, como los 7 receptores, son hasta ahora solo para fines de investigación, soy bastante cautelosamente optimista de que esto cambiará el panorama de nuestra capacidad para usar la quimiogenética de una manera que tiene el potencial de aplicarse con bastante rapidez en contextos clínicos, dice el neurocientífico Gordon Fishell de la Facultad de Medicina de Harvard, que no formó parte del equipo de investigación. Estamos llegando a un punto en el que podemos hackear el cerebro.

CJ Magnus et al., Quimiogenética ultrapotente para investigación y aplicaciones clínicas potenciales, Ciencia , doi:10.1126/science.aav5282, 2019. 

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