Mientras el cuerpo descansa, el cáncer de mama se propaga más agresivamente

ARRIBA: ISTOCK.COM, CHRISTOPH BURGSTEDT

Para que el cáncer haga metástasis a otros órganos, las células cancerosas primero deben desprenderse del tumor primario y entrar en el torrente sanguíneo. Un estudio publicado ayer (22 de junio) en Nature sugiere que esta diseminación ocurre principalmente mientras su huésped duerme. Los autores observaron que las células tumorales circulantes (CTC), aquellas que se han desprendido del tumor para migrar a órganos distantes, se encontraron en cantidades significativamente más altas en las muestras de sangre recolectadas mientras los pacientes con cáncer de mama y los ratones estaban en su período de reposo en comparación con el período activo.

Ver atravesar canales estrechos ayuda a las células cancerosas metastásicas a sobrevivir

Catherine Alix-Panabires, investigadora del cáncer en el Hospital Universitario de Montpellier en Francia que no participó en este estudio pero actualmente colabora con uno de los autores en un proyecto diferente, dice que está feliz de ver estos nuevos datos muy sólidos que respaldan el papel de los ritmos circadianos en la diseminación del tumor. Ella y sus colegas habían especulado previamente que las células tumorales circulantes podrían verse influenciadas por los ciclos biológicos en un artículo de revisión de Genome Biology de 2020. Pero en ese momento, no había estudios rigurosos que compararan las CTC producidas durante el día con las de la noche, dice.

Nicola Aceto, oncóloga molecular del Instituto Federal Suizo de Tecnología en Zúrich y autora principal del nuevo estudio , le dice a The Scientist por correo electrónico que, antes del nuevo estudio, él y sus colegas habían observado inesperadamente una gran variación en los números de CTC según el momento en que se tomaron las muestras de sangre [de pacientes con cáncer]. Para examinar esta variación más de cerca, recolectaron muestras de sangre de 30 pacientes hospitalizadas con cáncer de mama a las 4:00 a. m., cuando estaban descansando, y nuevamente el mismo día a las 10:00 a. m., comparando la abundancia de CTC en las muestras. Descubrieron una diferencia notable entre las recolecciones diurnas y nocturnas: el 78 % del total de CTC detectado en todos los pacientes se encontró en las muestras de sangre de las 4:00 a. m.

Repitieron el experimento en cuatro modelos de ratón diferentes de cáncer de mama, tomando muestras de sangre de los animales mientras descansaban (durante el día) y cuando estaban activos (por la noche). El resultado coincidió con las observaciones en humanos: del 87 al 99 por ciento de las CTC se detectaron mientras los ratones estaban en su fase de reposo. Además, el equipo comparó el potencial metastásico de las células recolectadas en cada momento al inyectarlas en ratones sin tumor y descubrió que las células cancerosas liberadas durante la fase de reposo eran significativamente mejores para colonizar los tejidos pulmonares.

En los seres humanos, las CTC tienen una vida media muy corta y solo persisten durante unas pocas horas o menos, explica Alix-Panabires, que posee una patente para la detección de CTC y consulta a una empresa farmacéutica llamada Menarini sobre un trabajo similar. Por lo tanto, cualquier CTC que se encuentre en la sangre debe haberse liberado recientemente, señala. Es importante comprender cuándo se generan estas células circulantes y cuándo son más agresivas, agrega, ya que esa información ayudará a desarrollar terapias para atacar y eliminar este subconjunto específico de células.

78 por ciento del total de CTC detectado en todos los pacientes se encontró en las muestras de sangre de las 4:00 a. m.

Aún no está del todo claro por qué las CTC que se desprenden durante la noche son más aptas para formar metástasis, pero Aceto y sus colegas realizaron varios análisis para responder a esta pregunta. Analizaron los perfiles de expresión génica de las CTC tanto en pacientes como en ratones, y descubrieron que las liberadas durante el reposo tenían niveles más altos de expresión de genes asociados con la división celular y la mitosis en comparación con las CTC de la fase activa, que en cambio muestran niveles más altos de expresión de genes involucrados. En traducción. Estos resultados sugieren una mayor capacidad para proliferar en las células que se acumulan durante el sueño.

El equipo también descubrió que los receptores de glucocorticoides, andrógenos e insulina se expresan en gran medida en las CTC. Como los ligandos de estos receptores están regulados por los ritmos circadianos, sugieren que las CTC pueden responder a las oscilaciones diarias de las hormonas. Cuando los investigadores trataron a los ratones con dexametasona durante el sueño o con una liberación continua de testosterona, un glucocorticoide y un ligando de andrógenos, respectivamente, la cantidad de CTC disminuyó en su sangre durante la fase de descanso en un grado significativo. Mientras tanto, el tratamiento con insulina durante el sueño invirtió el ciclo de proliferación, reduciendo las CTC detectadas mientras los ratones estaban en reposo y aumentándolas cuando los ratones estaban activos. participar en este estudio, dice que sospecha que puede haber un componente inmunológico además del papel de las hormonas. Pero es difícil desenredar el papel de los diferentes factores, agrega, y desentrañar toda la base mecánica de estas observaciones no será fácil.

Qing-Jun Meng, cronobiólogo de la Universidad de Manchester que no participó en este estudio, dice que el fenotipo de las células tumorales circulantes descritas en el estudio es sorprendente y está de acuerdo con Papagiannakopoulos en que se necesita hacer más para comprender los mecanismos detrás de esto. Por ejemplo, aunque Aceto y sus colegas no identificaron la expresión oscilatoria de los genes del reloj circadiano en los CTC, Meng señala que ciertos subtipos de cáncer de mama muestran ritmicidad en dichos genes a nivel celular, lo que podría influir en las observaciones informadas en el nuevo estudio.  

Todos los investigadores entrevistados por The Scientist coinciden en la importancia de probar estos resultados en otros cánceresAceto, quien también es cofundador y miembro de la junta de PAGE Therapeutics AG y consultor para otras compañías farmacéuticas, escribe que él y sus colegas planean investigar si otros cánceres también se vuelven más metastásicos durante el reposo.

Ahora que se ha publicado este artículo, dice Meng, muchos laboratorios probablemente seguirán esto en sus propios modelos [de cáncer], manipulando genes de reloj o factores ambientales para determinar si esta mayor generación de CTC durante el sueño es un fenómeno [circadiano] verdadero y generalizado. Si es así, esto abrirá nuevas oportunidades para comprender la progresión del cáncer y tal vez permita a los médicos optimizar el tratamiento en función de la hora del día, concluye Meng.