Minicerebros modelan el autismo
Organoide del cerebro humanoJESSICA MARIANIAnEl examen de diminutos organoides similares al cerebro generados a partir de las células de la piel de pacientes con trastorno del espectro autista (TEA) sugiere que la afección puede estar asociada con una sobreproducción de neuronas inhibitorias, entre otras cosas. El estudio, publicado hoy (16 de julio) en Cell, revela que aunque los pacientes’ los síntomas surgieron espontáneamente, sus células cerebrales se comportaron de manera similar in vitro.
“Estos son pacientes con autismo idiopático que no comparten ninguna causa genética y, sin embargo, los autores encuentran fenotipos compartidos entre sus células. Eso es impresionante” dijo la neurocientífica y bióloga de células madre Alysson Muotri de la Universidad de California en San Diego, quien no participó en el estudio. “Si alguien me hubiera preguntado, habría dicho: ‘No encontrarás nada en común, probablemente será una bolsa mixta’. Pero no . . . parece que hay cosas clave que están desreguladas en todos…
De hecho, uno de los aspectos más emocionantes del trabajo es que logra abordar la enfermedad neurológica idiopática, coincidió Magdalena Gtz de Ludwig-Maximilians. -Universidad de Munich, que tampoco participó en la investigación.
Los TEA son un conjunto de trastornos complejos del neurodesarrollo que se caracterizan por déficits sociales, dificultades de comunicación, comportamientos repetitivos y, en algunos casos, problemas cognitivos. Los estudios sobre casos familiares de ASD han identificado ciertos genes que confieren riesgo para los trastornos, pero la mayoría de los casos son idiopáticos, lo que significa que sus orígenes son un misterio.
Flora Vaccarino de la Escuela de Medicina de Yale reconoció que los pluripotentes inducidos La tecnología de células madre (iPSC) en la que las células adultas se revierten a células similares a las embrionarias y luego se dirigen a destinos específicos brindaría una oportunidad única para investigar las raíces oscuras de los ASD idiopáticos, dijo. Inmediatamente me di cuenta de que esto podría usarse para recrear etapas del neurodesarrollo que eran casi imposibles de estudiar en humanos.
Con este fin, su equipo obtuvo células de piel de cuatro pacientes varones adolescentes con TEA y sus cuatro padres biológicos que no tiene TEA. Luego, el equipo convirtió estas células de la piel en iPSC y posteriormente las dirigió para que se desarrollaran en pequeños agregados celulares que se asemejaban a las características del telencéfalo, la estructura embrionaria a partir de la cual se desarrolla el cerebro.
Aunque estos organoides derivados de pacientes y controles compartieron estructuras generales y actividades eléctricas similares, hubo diferencias considerables y reproducibles en la expresión génica entre los mini cerebros ASD y sus contrapartes sin ASD durante el desarrollo de organoides, explicó Vaccarino. Los organoides de pacientes con TEA tendían a tener una expresión regulada al alza de genes implicados en la proliferación celular, el desarrollo neuronal y el ensamblaje de sinapsis, dijo.
Para confirmar estos resultados, el equipo de Vaccarino midió las tasas de proliferación de las células organoides y descubrió que, en las primeras etapas de desarrollo, las células de los pacientes se dividen más rápido que los padres, dijo Vaccarino. Luego, el equipo preguntó si algunas o todas las neuronas aumentaron en número. Fue entonces cuando descubrimos que las neuronas glutamatérgicas [excitatorias] no se vieron afectadas, pero las neuronas GABAérgicas [inhibitorias] aumentaron, agregó.
El equipo volvió a examinar los datos de expresión génica para ver si había pistas sobre por qué las neuronas inhibitorias estaban recibiendo un impulso. Los investigadores descubrieron que entre las transcripciones constantemente reguladas al alza en los organoides de los pacientes se encontraba el ARN mensajero que codifica FoxG1, un factor de transcripción importante para el desarrollo del telencéfalo. La supresión de la expresión del transcrito FoxG1 en organoides derivados de pacientes restauró el número normal de neuronas inhibidoras.
No está claro exactamente cómo un aumento en FoxG1 y las neuronas inhibidoras podría conducir a ASD, dijo Vaccarino. , pero es posible que el exceso de inhibición al principio del desarrollo esté afectando la forma en que las neuronas se conectan entre sí.
Más allá de señalar posibles mecanismos asociados con el desarrollo de ASD, los resultados indican que los organoides derivados de pacientes pueden ser útiles. para el estudio de otros trastornos neurológicos idiopáticos, como la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrófica o el Parkinson. Creemos que estos son trastornos muy complejos y que probablemente sea muy difícil encontrar vías moleculares similares en grupos idiopáticos, dijo Muotri, pero tal vez no. . . . Este documento ofrece la perspectiva de que es factible.
J. Mariani et al., Desregulación dependiente de FOXG1 de la diferenciación de neuronas GABA/glutamato en trastornos del espectro autista, Cell, 162:1-16, 2015.
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