Molécula intestinal vinculada a disminución de la mielinización en cerebros de ratones
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Los ratones estimulados químicamente para producir altos niveles de una molécula intestinal relacionada con el autismo tienen un comportamiento similar al de la ansiedad y un comportamiento inusual. patrones de conectividad cerebral, según un estudio publicado hoy en Nature. Los hallazgos presentan un mecanismo directo por el cual el intestino podría enviar señales al cerebro y alterar el desarrollo, dicen los investigadores.
Es un verdadero artículo mecanicista, [como] el campo ha estado pidiendo, dice Jane Foster. , profesor de psiquiatría y neurociencias del comportamiento en la Universidad McMaster en Hamilton, Canadá, que no participó en el estudio. Aunque no está claro que esta vía de señalización exacta esté sucediendo en las personas, dice, este es el tipo de trabajo que nos dará esa respuesta.
La molécula, 4-etilfenol (4EP), se produce por microbios intestinales en ratones y personas. Una enzima en el colon y el hígado convierte el 4EP en sulfato de 4-etilfenilo (4EPS), que luego circula en la sangre.
Los ratones expuestos a una respuesta inmunitaria materna en el útero tienen niveles sanguíneos atípicamente altos de 4EPS, al igual que algunas personas autistas, muestra una investigación previa. Y la inyección de ratones con la molécula aumenta los comportamientos indicativos de ansiedad. Pero no estaba claro cómo la molécula podría contribuir a esos rasgos.
En el nuevo trabajo, los investigadores muestran que 4EPS puede ingresar al cerebro y que su presencia está asociada con una conectividad cerebral alterada y una disminución en el aislamiento de mielina alrededor axones que ayudan a conducir las señales eléctricas. El equipo descubrió que potenciar la función de las células productoras de mielina alivia la ansiedad de los animales.
Esta es una de las primeras quizás, posiblemente, las primeras demostraciones de una molécula microbiana específica que tiene un impacto tan profundo en un complejo comportamiento, dice el investigador principal Sarkis Mazmanian, profesor de microbiología en el Instituto de Tecnología de California en Pasadena. Todavía tenemos que entender cómo lo está haciendo.
Mazmanian y sus colegas diseñaron dos cepas de bacterias para producir enzimas que convierten el aminoácido tirosina en 4EP en grandes cantidades. Los ratones libres de gérmenes que carecen de un microbioma intestinal alimentados con estas bacterias modificadas genéticamente tenían niveles elevados de 4EPS en la sangre y comportamientos alterados. En comparación con los ratones de control, que fueron alimentados con bacterias sin las enzimas diseñadas, mostraron un aumento de los comportamientos similares a la ansiedad, comportamientos sociales atípicos y menos vocalizaciones ultrasónicas.
Sin embargo, ambos grupos de ratones se desempeñaron de manera similar en las tareas cognitivas, lo que sugiere que los efectos del aumento de 4EPS se limitan a los comportamientos emocionales. En línea con esa idea, los ratones con altos niveles de 4EPS tenían patrones de conectividad inusuales en regiones del cerebro relacionadas con el procesamiento de emociones, según mostraron imágenes de ultrasonido funcional.
A nivel celular, los animales tienen oligodendrocitos inmaduros, células cerebrales que producen mielina. También tienen niveles bajos de mielinización en todo el cerebro, lo que podría explicar los cambios de conectividad, dicen los investigadores.
El tratamiento de ratones 4EPS con el fármaco fumarato de clemastina, que estimula la maduración de los oligodendrocitos, evitó el aumento de los comportamientos de ansiedad en los animales, encontraron los investigadores.
Lo que nos dice es que la detención en la maduración de los oligodendrocitos es crítica para los cambios en el comportamiento, dice Mazmanian.
Axial Therapeutics, un microbioma basado en La compañía de tratamiento que cofundó y dirige Mazmanian está realizando un ensayo clínico de un fármaco experimental, AB-2004, que podría absorber 4EP en todo el tracto gastrointestinal, con el objetivo de tratar la irritabilidad en niños autistas. Administrar AB-2004 a ratones con altos niveles de 4EPS reduce esos niveles y disminuye los comportamientos similares a la ansiedad de los animales, según descubrió el equipo en un estudio en Nature Medicine, también publicado hoy.
El medicamento fue seguro y bien tolerado en 26 adolescentes autistas, muestra el nuevo estudio, y la evidencia preliminar sugiere que redujo los niveles de 4EPS y disminuyó la ansiedad y la irritabilidad en los participantes. Pero debido a que el ensayo fue diseñado solo para evaluar la seguridad, no tuvo un grupo de control. También era de etiqueta abierta, lo que significa que los participantes y sus cuidadores sabían que estaban recibiendo el medicamento, lo que aumentaba las posibilidades de un efecto placebo.
Me gustaría señalar que el estudio en humanos es muy temprano, dice Thomas Lumley , profesor de bioestadística en la Universidad de Auckland en Nueva Zelanda, quien expresó su preocupación por los análisis estadísticos defectuosos en un artículo de 2019 del grupo de investigación de Mazmanians.
Lumley no detectó ningún problema similar con los nuevos estudios, pero advierte que los resultados de los ensayos clínicos actuales solo pueden evaluar si vale la pena probar el tratamiento adecuadamente. No sería apropiado sacar conclusiones sólidas sobre la efectividad o sobre los mecanismos biológicos subyacentes a partir de los resultados del ensayo.
Otros se muestran escépticos sobre los hallazgos en ambos artículos. Están tomando ratones, los están exponiendo a este químico en niveles realmente altos, y algunas cosas extrañas les suceden a sus cerebros durante el desarrollo, dice Kevin Mitchell, profesor asociado de genética y neurociencia en Trinity College Dublin en Irlanda. A mí, me parece una situación realmente artificial.
Mitchell compara el protocolo con descubrir que un alimento alimentado a ratones en cantidades anormalmente altas puede causar cáncer: tal vez cantidades masivamente concentradas de algún químico en particular en el apio pueden hacer eso, pero no me dan ganas de dejar de comer apio, dice.
Pero Mazmanian dice que las bacterias modificadas fueron diseñadas específicamente para producir niveles de 4EPS a la par con los observados en un modelo de ratón con autismo . Las afirmaciones de que usamos concentraciones masivas de moléculas son completamente falsas, dice.
Incluso si 4EPS tuviera un efecto similar en el desarrollo del cerebro en las personas, dice Mitchell, no está claro por qué bloquear la molécula en los adolescentes afectan su ansiedad, con base en el mecanismo propuesto. Si la molécula afecta la mielinización, ¿se supone que el bloqueo de la molécula durante varias semanas en niños cuyos cerebros ya están mielinizados hace algo? ¿Cómo podría tener un efecto a través de ese mecanismo?
Mazmanian y sus colegas reconocen que todavía se desconoce mucho, incluido exactamente cómo interactúa la molécula con el cerebro y si el fármaco resultará efectivo en las personas.
Es la punta del iceberg, dice Mazmanian. Hay mucha más biología por ahí que necesita ser explorada.
Dice que su equipo planea buscar receptores 4EPS en el cerebro para comprender mejor cómo la molécula afecta la madurez de los oligodendrocitos. Y Axial Therapeutics continúa recopilando datos en un ensayo clínico aleatorizado controlado con placebo en curso para evaluar la eficacia de AB-2004.
Este artículo fue publicado originalmente el 14 de febrero en Spectrum.