Move Over Apoptosis: otra forma de muerte celular puede ocurrir en el intestino
ARRIBA: Células epiteliales en el intestino superior iStock.com, Dr_Microbe
Todos los días, miles de millones de nuestras células mueren y nuevas , los sanos toman su lugar. En un revestimiento intestinal sano, como en la mayoría de los tejidos, se cree que un tipo de muerte celular llamada apoptosis interviene en este proceso casi por sí solo. Pero los investigadores de RIKEN en Kobe, Japón, sospechan que han descubierto un nuevo tipo de muerte celular en el intestino de una mosca de la fruta. El nuevo proceso, al que llaman erebosis u oscuridad profunda, puede estar presente en otros tejidos, informa el equipo el 25 de abril en PLOS Biology y si se encuentra en humanos, podría afectan la forma en que entendemos las enfermedades del tracto gastrointestinal.
Mara Domnguez Castellano, neurocientífica del Instituto de Neurociencias de Alicante, España, que no trabajó en el estudio, le dice a The Scientist encontró el artículo muy intrigante y espera ver más de los investigadores sobre la nueva forma putativa de muerte celular. Claramente han hecho mucho trabajo pero. . . [Erebosis] claramente está ahí y es tan intrigante que quieres más.
Descubriendo accidentalmente una alternativa a la apoptosis
La idea dogmática es que la apoptosis está involucrada en la renovación celular en el intestino, estudio el coautor Sa Kan Yoo, biólogo de RIKEN, le cuenta a The Scientist. Él dice que este dogma es tan fuerte que inicialmente se resistía a la idea de que estaba buscando una nueva forma de muerte celular.
El proyecto comenzó hace varios años, cuando Yoo y la estudiante de doctorado de RIKEN Hannah Ciesielski buscaban un factor que regulara los efectos sistémicos del cáncer. Una proteína llamada Ance, la forma de la mosca de la fruta de la enzima convertidora de angiotensina humana, que está involucrada en la regulación de la presión arterial y el equilibrio de electrolitos en los humanos, era una de las principales candidatas. Los investigadores comenzaron a mapear las ubicaciones de Ance en los tejidos de todo el cuerpo de la mosca de la fruta Drosophila melanogaster usando un anticuerpo que marca la proteína con Proteína Verde Fluorescente (GFP) y los llevó al intestino.
Sus experimentos con imágenes revelaron que algunas células intestinales están llenas de Ance, mientras que otras producen muy poco. Intrigados, decidieron averiguar por qué.
Yoo y su equipo pensaron que se habían topado con un nuevo tipo de célula que expresaba fuertemente a Ance, al que decidieron llamar células Ance. Estas células de Ance eran muy extrañas, dice Yoo. Cuando el equipo observó las células de Ance, vieron que muchas comenzaron a perder proteínas, orgánulos y moléculas importantes que necesitan para sobrevivir. La producción de ATP se desaceleró. Sus núcleos se hincharon, luego se aplanaron y finalmente desaparecieron. Las células también comenzaron a perder su GFP, brillando cada vez menos. El hecho de que las células parecieran perder fluorescencia con el tiempo indicó a los investigadores que las células de Ance eran muy dinámicas y debían estar pasando por un período de cambio. Pronto llegaron a pensar que las células podrían estar llegando al final de sus vidas.
Un millón (o al menos tres) formas de morir en el intestino
Todas las células tienen un límite vida útil, y su muerte puede ocurrir de varias maneras. A medida que envejecen y acumulan mutaciones, las señales internas o externas desencadenan la apoptosis, que puede considerarse como una autodestrucción organizada. La célula se encoge y se disuelve en paquetes discretos llamados cuerpos apoptóticos, que luego son consumidos por células inmunitarias que se alimentan de células llamadas fagocitos. Con menos frecuencia, las células dañadas, hambrientas de oxígeno o cancerosas pueden sufrir necrosis, hinchazón y finalmente reventarse para derramar su contenido en el cuerpo. Las células también pueden morir a través de la autofagia, un proceso similar a consumirse a sí mismas, que se cree que se debe a la falta de alimentos. En la autofagia, las células disuelven su contenido interno a través de los autofagosomas, vesículas grandes que descomponen el contenido de las células.
MUERTE PROFUNDA Y OSCURA: los investigadores del nuevo estudio descubrieron un nuevo tipo de muerte celular en Drosophila melanogaster células intestinales, que se diferencia de otros tipos de muerte celular en algunos aspectos clave: en la apoptosis, el proceso de muerte celular más común, las señales internas y externas activan el cuerpo celular, los orgánulos y núcleo se encoja a medida que el citoesqueleto y el ADN se descomponen. La célula se descompone en paquetes discretos que contienen partes de la célula llamadas cuerpos apoptóticos, que luego son consumidos por los fagocitos (no se muestra). La necrosis se produce cuando el tejido se daña o se priva de oxígeno. El cuerpo celular y los orgánulos se expanden, lo que hace que la célula se vuelva porosa. Los orgánulos se rompen. Eventualmente, la célula se lisa y vierte su contenido en los sueros extracelulares. Durante la autofagia, una célula forma autofagosomas, vesículas que se fusionan con los lisosomas para crear autofagolisosomas, que descomponen el contenido de las células. El citoesqueleto permanece intacto. A lo largo de la erebosis u «oscuridad profunda», la célula intestinal pierde orgánulos. Las células también pierden importantes proteínas del citoesqueleto y los microvellosidades de la superficie apical de las células intestinales se contraen. El núcleo de las células pasa por un período de expansión, luego se aplana y se contrae, y finalmente se fragmenta. formas de muerte celular, especialmente apoptosis, ya que se cree que es el impulsor más común de la rápida renovación del tejido intestinal (una vez cada cuatro días a tres semanas). Comenzaron a buscar evidencia de que las células de Ance estaban produciendo marcadores de necrosis y autofagia, las otras formas menos comunes de muerte celular. Pero no pudieron encontrar evidencia de que cualquiera de los tres estuviera ocurriendo. Además, la inactivación de las caspasas (que son moléculas que normalmente se encuentran en las células que experimentan apoptosis y que les indican a las células que comiencen a descomponerse) con microARN no impidió que las células perdieran orgánulos, proteínas o ATP.
Para averiguarlo lo que estaba pasando, los investigadores utilizaron un marcador general de muerte celular llamado TUNEL, que marca el ADN fragmentado. TUNEL etiquetó algunas células de Ance pero no otras. Las células que fueron marcadas tenían señales GFP más bajas y núcleos más ocupados, lo que indicaba claramente que estas células se acercaban al final de sus vidas.
la vía relacionada a la muerte todavía ocurría en mutantes de Drosophila que carecían de importantes proteínas relacionadas con la apoptosis, la necrosis y la autofagia. En todos los casos persistió la erebosis. En total, sus hallazgos apuntaron a una conclusión: Ance era un marcador para el destino final de las células, un tipo de muerte celular que nadie había descrito antes, a la que decidieron llamar erebosis.
Erebosis: más preguntas que respuestas
Yoo reconoce que, técnicamente, el equipo no probó que las células estén muriendo a causa de la erebosis, ni han resuelto muchos de los detalles. Aunque han documentado que estas células están experimentando un proceso del que parece difícil recuperarse, no han demostrado que desaparezcan en tiempo real. Todavía podrían estar vivos, supone Yoo, existiendo indefinidamente en un nuevo estado metabólico bajo. Además, aún se desconoce exactamente cómo las células erebóticas comienzan a perder orgánulos o descomponen las proteínas citoplasmáticas. Es realmente difícil demostrar que una célula se está muriendo, dice Yoo, es casi. . . una pregunta filosófica. Pero sin orgánulos o un núcleo, dice Yoo, solo tiene sentido que la muerte esté en el horizonte para estas células.
Todavía no está claro cómo encaja [la erebosis] en la homeostasis. . . y quiero saber más sobre dónde más ocurre la erebosis, dice Domínguez.
Si la erebosis es una vía de muerte, podría ayudar a explicar los resultados confusos de otros estudios, dice Andreas Bergmann, biólogo de la Universidad de Massachusetts. Facultad de Medicina que no participó en el estudio y que escribió una perspectiva sobre el artículo que se publicó el 26 de abril en PLOS Biology. Estaba realmente emocionado cuando vi este trabajo, dice Bergmann, ya que durante años su laboratorio ha tenido problemas para mostrar la apoptosis con marcadores apoptóticos estándar. Y en algunos estudios previos, la inhibición de la apoptosis en las células intestinales ralentizó la renovación celular, mientras que en otros no lo hizo. Esto indica que algún otro mecanismo puede estar involucrado.
Los hallazgos también podrían tener implicaciones clínicas. La renovación celular defectuosa, dice Yoo, está relacionada con varias enfermedades gastrointestinales, incluidas la colitis ulcerosa y la gastroenteritis. Si la erebosis ocurre en el intestino humano, podría salir mal y jugar un papel en ciertas enfermedades. Ahora, Yoo trabaja en entender qué genes y proteínas están implicados en la erebosis, mientras sus colaboradores comprueban si este proceso existe en mamíferos y en otros tejidos de Drosophila.
Y en un giro extraño, los investigadores ya han descubierto que Ance no es realmente necesario. El proceso de volcado de moléculas y orgánulos y el aplanamiento de los núcleos continuó sin cesar cuando se eliminó a Ance usando miARN. Entonces, aunque las células intestinales tienden a absorber Ance durante la erebosis, los investigadores aún no saben por qué.
La importancia o la falta de Ance no es la única erebosis misterio que queda por resolver. Tanto Bergmann como Domínguez Castellano dicen que hay mucho más por investigar. Por ejemplo, están ansiosos por aprender más sobre qué genes y proteínas controlan la erebosis y en qué otros tejidos podría ocurrir. Esta [historia] no es solo un artículo, dice Bergmann, son diez artículos.
Corrección (19 de mayo): este artículo se ha editado para reflejar que la nueva investigación se publicó en PLOS Biology, no en PLOS ONE. El Científico lamenta el error.