Mucha evidencia de recombinación en el SARS-CoV-2
ARRIBA: ISTOCK.COM, STELLALEVI
La recombinaciónel intercambio de material genético entre genomases común en los coronavirus debido a la forma en que copian sus genomas de ARN. Durante la replicación, la enzima sintetizadora de ARN que utilizan estos virus duplica secciones más cortas cerca del final del genoma, además de crear la plantilla larga que necesita para generar copias del genoma completo. Además, la enzima es propensa a cambiar de una plantilla a otra, por lo que si una célula tiene múltiples genomas virales, la enzima puede unir fragmentos de diferentes virus para crear una especie de genoma de Frankenstein.
ARN Los virus pueden aprovechar la recombinación para corregir mutaciones nocivas o adquirir nuevas características, por lo que los virólogos dicen que es importante controlar cualquier evento de recombinación que pueda estar ocurriendo en el SARS-CoV-2. Si bien aún no está claro exactamente qué papel juega la recombinación en la evolución del virus, los investigadores continúan monitoreándolo e investigándolo en un esfuerzo por comprender mejor su biología y, tal vez, desarrollar estrategias novedosas para combatirlo.
Recombinación desde el principio
Al principio de la pandemia, la investigación sugirió que la recombinación probablemente desempeñó un papel fundamental en la aparición del SARS-CoV-2 como patógeno humano. En un estudio publicado en julio de 2020, por ejemplo, Bette Korber, investigadora del Laboratorio Nacional de Los Álamos, y sus colegas informaron que una parte del dominio de unión al receptor de la proteína espiga del SARS-CoV-2, la parte de la espiga que interactúa directamente con el El receptor ACE2 que el virus usa para ingresar a las células provino de la recombinación con coronavirus de pangolín.
No sorprende, entonces, que el virus continuara recombinándose después de que comenzó a infectar a las personas. Debería estar sucediendo porque es un mecanismo evolutivo muy importante para estos virus, explica Korber. Al mismo tiempo, agrega, cuantificar cuánto hay puede ser complicado porque. . . Desde el punto de vista computacional, no es fácil observar grandes conjuntos de datos, y la búsqueda puede verse confundida por cambios genéticos que pueden ocurrir en el laboratorio.
La recombinación ocurre en muchos virus, incluidos la influenza, el VIH y otros coronavirus. En principio, podría ser un evento sin sentido en el que dos virus intercambian algunas piezas de ARN, pero en realidad no se cambian a sí mismos, dice el biólogo Maciej Boni de Penn State. Pero los investigadores quieren vigilar la recombinación en el SARS-CoV-2 porque es una forma en que el virus podría evolucionar para ser más virulento o para infectar a más personas, potencialmente más rápido que mutar un nucleótido a la vez. unieron mutaciones que ocurrieron en diferentes linajes de un virus, creando potencialmente una cepa más patógena. averiguar si la recombinación está ocurriendo lo más cerca posible del tiempo real y explorar qué puede significar la recombinación para la evolución viral. Todavía es pronto para este trabajo, porque identificar eventos de recombinación también puede ser un desafío si los genomas circulantes no se ven muy diferentes entre sí. Los métodos computacionales utilizados para identificar eventos recombinantes se basan en comparaciones de diferentes secciones de material genético. Cuanto mayores sean las diferencias entre una cepa y otra, más fácil será la recombinación para que los algoritmos la detecten. Pero en los primeros meses del brote de SARS-CoV-2, la mayoría de los virus eran bastante similares entre sí, dice Boni a The Scientist. Incluso para el verano de 2020, no había suficiente diversidad para decir nada significativo sobre si los virus estaban intercambiando genes.
La mayoría de los investigadores asumieron que los virus SARS-CoV-2 estaban mezclando y emparejando partes de sus genomas porque la recombinación es común en los coronavirus. No fue hasta aproximadamente un año después de la pandemia que hubo suficiente variación para confirmar esa hipótesis, dice Ben Jackson, un postdoctorado en el grupo Andrew Rambauts de la Universidad de Edimburgo.
Seguimiento de virus recombinantes
Jackson, Rambaut, Boni y otros colaboraron en un artículo que salió como una prueba previa de Cell el 17 de agosto, que rastreaba los eventos de recombinación en el Reino Unido durante el invierno de finales de 2020 y principios de 2021. Este período de tiempo en el Reino Unido tuvo condiciones que hicieron que la recombinación fuera probable y detectable: alta prevalencia general de SARS-CoV-2 y varias variantes genéticamente distintas que infectaron a personas en las mismas áreas.
Los autores analizaron los datos de secuenciación viral y, de aproximadamente 279 000 genomas de SARS-CoV-2 recopilados, 16 mostraron evidencia de recombinación, principalmente entre las variantes B.1.1.7 (alfa) y B.1.177 según el mosaico de sus genomas.
También se está trabajando para detectar la recombinación a mayor escala y en tiempo real. En una preimpresión publicada en bioRxiv el 5 de agosto, Russell Corbett-Detig, que se especializa en epidemiología genómica en la Universidad de California, Santa Cruz, y sus colegas describen una nueva herramienta filogenética, inferencia de recombinación mediante UBICACIONES filogenéticas (RIPPLES).
Usando RIPPLES, los investigadores identificaron 606 eventos de recombinación entre un árbol filogenético actualizado continuamente con 1,6 millones de entradas del genoma del SARS-CoV-2. Aproximadamente el 2,7% de los genomas de SARS-CoV-2 secuenciados tienen ascendencia recombinante, escriben Corbett-Detig y sus colegas en la preimpresión. También determinaron que la recombinación parece estar concentrada en la región de la proteína Spike.
Si podemos usar toda la diversidad genética viral que tenemos en un área determinada, tienes mucha más información para trabajar con que si tiene que submuestrear muy pocas secuencias para buscar recombinación, dice Corbett-Detig. La idea es que, en cualquier situación de patógeno que evolucione rápidamente, incluso si no se trata de una pandemia, la capacidad de usar toda la información que ya ha recopilado y luego agregarla para ampliar su análisis será una característica de diseño realmente importante de cómo estudiaremos y rastrearemos estas cosas en el futuro, le dice a The Scientist.
¿Una conexión de salud pública?
¿Qué riesgo hay más grande: que aparezca otro Delta [por mutación], o que aparezca un virus recombinante con dos fenotipos completamente nuevos que lo hacen más transmisible y más peligroso? No creo que lo sepamos.
Maciej Boni, Penn State
A partir del trabajo de estos científicos, así como del de otros grupos, ahora está claro que la recombinación ha desempeñado un papel tanto en la aparición como en la evolución continua del SARS-CoV-2. Cuáles son los efectos de esta recombinación en la propagación viral y la evasión inmunológica y, por lo tanto, en la salud pública, sigue siendo una pregunta abierta. Una gran preocupación es que la recombinación pueda generar una súper variante que sea marcadamente más infecciosa o más letal que las versiones anteriores, o ambas. Cuando hay múltiples linajes circulando, el peligro es que los virus puedan combinar un fenotipo peligroso con otro fenotipo peligroso en un solo virus que tiene dos fenotipos peligrosos, dice Boni.
Pero mientras Korber dice que la recombinación definitivamente está sucediendo , ella dice que probablemente no ha producido una amenaza única para la salud pública. En el estudio del Reino Unido, por ejemplo, de los 16 supuestos recombinantes, solo un grupo de tres secuencias estrechamente relacionadas parecía haber circulado dentro de la comunidad, y su alcance era limitado. El grupo de Korbers también ha visto solo niveles bajos de transmisión comunitaria después de un evento de recombinación. En Texas, por ejemplo, ella y su equipo pudieron encontrar eventos de recombinación entre las variantes Kappa y Delta que circulaban en el estado, pero no llegaron muy lejos. Estaban en un pequeño grupo de personas.
Korber se apresura a señalar que estos datos no significan que la recombinación no pueda o no genere un virus más grande y malo. La verdadera pregunta, dice Boni, es qué tan probable es eso. ¿Cuál es el mayor riesgo: que aparezca otro Delta [por mutación], o que aparezca un virus recombinante con dos fenotipos completamente nuevos que lo hacen más transmisible y más peligroso? No creo que lo sepamos, dice. No sabemos de antemano qué mutaciones y qué fenotipos aparecerán.
En este momento, el efecto de la recombinación dentro de las poblaciones humanas probablemente ha sido relativamente pequeño en relación con la aparición de nuevas mutaciones, dice Corbett-Betig. Pero es razonable suponer que a medida que haya más y más cepas genéticamente divergentes, la recombinación creará nuevas combinaciones que podrían ser importantes.
Daniel Jacobson, biólogo de sistemas del Laboratorio Nacional de Oak Ridge, no está de acuerdo con que el efecto de la recombinación hasta ahora ha sido menor. En una preimpresión publicada en bioRxiv el 8 de agosto, él y sus colegas proponen que la recombinación ya ha impulsado la aparición de nuevas variantes del SARS-CoV-2.
Los investigadores analizaron más de 900 000 genomas virales con un método computacional que evalúa la evidencia de recombinación e integra esa información con las predicciones de la estructura de la proteína. Descubrieron que el impacto combinado de múltiples mutaciones de diferentes partes del genoma en un fenotipo parecía ser sinérgico, lo que significa que las mutaciones de novo que se han asociado con nuevas variantes del SARS-CoV-2 probablemente no sean la historia completa.
A menudo vemos mutaciones en la proteína Spike del SARS-CoV-2 que las personas usan para definir las variantes de preocupación que en realidad ocurren meses o incluso un año antes de que [las variantes] se expandan rápidamente en la población humana, escribe Jacobson en un correo electrónico a The Scientist. Estos cambios en la proteína del pico por sí solos no parecen ser suficientes para que la variante se propague rápidamente; más bien, eso solo parece suceder cuando también ocurren mutaciones en otras partes del genoma, lo que, combinado con las mutaciones de pico, le da a esa variante una ventaja selectiva, dice.
En la preimpresión, Jacobson y los otros autores atribuyen la acumulación de mutaciones que definen variantes a la recombinación, alegando que es la explicación más simple para la aparición de algunas variantes. Calculan, por ejemplo, que las posibilidades de que las 13 mutaciones aparentemente importantes presentes en la variante Alfa se acumulen en serie dada la tasa de mutación observada es de 1 en un cuatrillón, y no encontraron evidencia de un aumento precipitado en la tasa de mutación antes de que surgiera. En cambio, notan que muchas de estas mutaciones consecuentes estaban circulando en otras secuencias meses antes de que despegara B.1.1.7, lo que interpretan como evidencia de que los eventos de recombinación probablemente desempeñaron un papel en la aparición de variantes.
En un correo electrónico a The Scientist, , Corbett-Detig reconoce que no ha examinado la preimpresión en profundidad, pero que otros escenarios pueden explicar la aparición de las variantes preocupantes. Es probable que los perfiles de mutación observados en el SARS-CoV-2, agrega, sean el resultado de una mutación recurrente y una fuerte selección natural que produce más virus transmisibles.
De la monitorización a la terapéutica
Independientemente de los efectos que la recombinación ha tenido en la evolución viral hasta el momento, los expertos coinciden en que es importante monitorear los genomas del SARS-CoV-2 en busca de evidencia de recombinación, tanto para comprender mejor el virus como para obtener una alerta temprana si un surgiera una súper variante recombinante.
Otra razón para monitorear la recombinación y estudiarla más a fondo es que los investigadores podrían potencialmente apuntar a las moléculas involucradas en el proceso para incapacitar al virus. Al igual que otros coronavirus, el SARS-CoV-2 parece aprovechar los eventos de recombinación frecuentes para evolucionar y, potencialmente, corregir las mutaciones nocivas que pueden surgir a medida que se replica en un huésped.
Algunos investigadores han señalado que , si se evitara que el virus se recombinara, las mutaciones podrían acumularse hasta el punto de dificultar o incluso ser incapaz de replicarse y propagarse.
Algunos investigadores han señalado que, si se evitara el virus a partir de la recombinación, las mutaciones pueden acumularse hasta el punto de que se ve obstaculizado o incluso incapaz de replicarse y propagarse. Eso podría significar que los medicamentos que interfieren con la recombinación específicamente podrían ayudar a terminar con la pandemia.
Un estudio de enero en PLOS Pathogens sugiere un posible objetivo para tales medicamentos: una enzima llamada ExoN que ayuda corregir el ARN viral. Estudios anteriores lo habían implicado en la virulencia de los coronavirus, probablemente porque verifica las copias del genoma en busca de mutaciones que podrían ser perjudiciales, pero el artículo de enero indicó que también es importante para la recombinación. Cuando el equipo lo extrajo de un coronavirus murino cultivado, se observó una recombinación significativamente menor.
Un estudio adicional de la recombinación en coronavirus y SARS-CoV-2 en particular podría revelar objetivos farmacológicos adicionales. Al menos, el monitoreo de la recombinación mediante la secuenciación de virus de casos positivos garantizará que los investigadores vigilen cómo está cambiando este virus mortal y con qué rapidez. La mayoría de los investigadores no dicen, Ah, la recombinación está ocurriendo. Esto es lo peor del mundo, dice Jackson. Creo que todos sabían que iba a suceder, y no me queda claro que vaya a hacer que [la pandemia] sea peor de lo que está sucediendo de todos modos.