Mutaciones en células hepáticas relacionadas con enfermedad hepática y metabolismo de grasas
Crédito: CC0 Public Domain
Por primera vez, se han identificado mutaciones de ADN en células hepáticas que afectan el metabolismo y la sensibilidad a la insulina en pacientes con enfermedad hepática. Estas mutaciones son específicas de la enfermedad hepática asociada con la obesidad, la diabetes tipo 2 y el consumo crónico de alcohol.
El estudio, del Wellcome Sanger Institute, el Cancer Research UK Cambridge Institute, el equipo de Cancer Grand Challenges Mutographs y colaboradores, identificó cinco genes que están mutados en personas con enfermedad hepática y ofreció una comprensión más profunda sobre el papel que juegan tres de estos juegan en el metabolismo de las grasas desordenado que se observa en la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, por sus siglas en inglés) y el consumo crónico de alcohol.
La investigación, publicada hoy (13 de octubre de 2021) en Nature, muestra que estas mutaciones reducen el sensibilidad de las células hepáticas a la insulina, siendo la resistencia a la actividad de la insulina el sello distintivo de la diabetes tipo 2. Estos hallazgos demuestran que las mutaciones adquiridas durante la vida de una persona podrían afectar la capacidad del hígado para responder normalmente a los azúcares y las grasas de la dieta.
En el futuro, comprender el patrón de mutaciones genéticas en el hígado de un paciente podría ayudar a identificar el diagnóstico. Estos patrones de mutaciones también podrían usarse para caracterizar diferentes subtipos de enfermedad hepática, lo que posiblemente ayude a adaptar los tratamientos a cada grupo. Además, aunque se necesitan más estudios, esta investigación podría conducir a un nuevo modelo potencial para comprender cómo las mutaciones en tipos de células específicos pueden contribuir a enfermedades metabólicas sistémicas, como la diabetes.
Actualmente, se estima que hay hay aproximadamente 1.500 millones de casos de enfermedad hepática crónica en todo el mundo, siendo la enfermedad hepática la tercera causa principal de muerte prematura en el Reino Unido. Las causas más comunes de la enfermedad hepática crónica son el consumo crónico de alcohol, la hepatitis viral y la NAFLD, que está relacionada con la obesidad y la diabetes tipo 2.
Esta nueva investigación analizó 1590 genomas de 34 muestras de hígado de pacientes, incluidas hígados y aquellos con enfermedad hepática. El equipo identificó cinco genes en las células hepáticas, también conocidas como hepatocitos, que están mutados en pacientes con enfermedad hepática. Tres de estos eran genes que tienen un impacto directo en cómo las células hepáticas metabolizan la grasa y responden a la insulina.
Cuando hay un alto consumo de alcohol o calorías, la insulina indica a las células del hígado que absorban, procesen y almacenen una gran cantidad de grasa. Si esto se mantiene durante largos períodos de tiempo, la carga de almacenar este exceso de grasa daña las células, lo que provoca inflamación, enfermedad hepática crónica y, en última instancia, cicatrización (cirrosis) del hígado.
Las células que tienen mutaciones en los genes identificados en el artículo no reaccionan a la señalización de la insulina y, por lo tanto, no absorben las grasas. Esto les permite escapar del daño causado por almacenar el exceso de grasa y permite que estas células mutadas sobrevivan y crezcan. Sin embargo, aunque estas mutaciones brindan un beneficio a la célula hepática individual, pueden afectar la capacidad de esa célula para contribuir a la función del hígado como un todo.
Sorprendentemente, muchos de los pacientes tenían múltiples mutaciones independientes en los genes del metabolismo. En algunos pacientes, esto condujo a mutaciones que afectaron colectivamente hasta el 15-25 por ciento de todo el hígado, y tener una cantidad tan alta de células hepáticas portadoras de mutaciones podría provocar cambios en la función hepática en todo el órgano.
Dentro del hígado de un paciente individual, el mismo gen metabólico a menudo mutaba recurrentemente. Sin embargo, entre diferentes pacientes, el patrón de mutaciones fue diferente, lo que sugiere que podría ser posible distribuir las enfermedades hepáticas en diferentes subgrupos definidos por sus patrones de mutaciones. Con más investigación, puede ser posible desarrollar y combinar tratamientos novedosos para estos subgrupos.
Dr. Stanley Ng, primer autor y becario postdoctoral en el Instituto Wellcome Sanger, dijo que «la enfermedad hepática es una enfermedad compleja que a menudo se encuentra en el centro de otros problemas y condiciones como la obesidad y la diabetes tipo 2. Sin embargo, la relación entre estas enfermedades es Si bien se necesitan más estudios para comprender los vínculos genéticos entre estas afecciones y cuáles son las consecuencias clínicas de las mutaciones para nuestros pacientes, nuestra investigación conduce a una comprensión nueva y fascinante de las enfermedades sistémicas y cómo diagnosticarlas, controlarlas y tratarlas. .»
Dra. Matthew Hoare, autor principal, científico clínico avanzado del Cancer Research UK Cambridge Institute y miembro del CRUK Cambridge Center Early Detection Program, dijo que «comprender el papel de estas y otras mutaciones en la enfermedad hepática podría ayudar a identificar a aquellos que serán tienen un mayor riesgo de complicaciones futuras, como problemas metabólicos o cáncer de hígado Curiosamente, ninguna de las mutaciones en los genes del metabolismo se relacionó con el desarrollo de cáncer de hígado, posiblemente porque las células cancerosas tienen hambre de nutrientes y estas mutaciones en realidad pueden alterar las células. capacidad para satisfacer esas demandas metabólicas. Esta información puede resultar útil para comprender los cambios experimentados por un cáncer de hígado a medida que evoluciona desde un antecedente de enfermedad hepática crónica».
Dr. David Scott, director de Cancer Grand Challenges en Cancer Research UK, dijo que «el equipo de Cancer Grand Challenges Mutographs está ayudando a transformar nuestra comprensión del vínculo entre las mutaciones y el cáncer. Este estudio demuestra que la amplitud de ese trabajo va más allá del cáncer, incluido ayudándonos a aprender más sobre el papel de las mutaciones en otras enfermedades, como la enfermedad hepática».
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La acumulación de mutaciones de ADN encontradas en el hígado sano conduce a la enfermedad Más información: PeterCampbell, Mutaciones somáticas convergentes en los genes del metabolismo en la enfermedad hepática crónica, Nature (2021). DOI: 10.1038/s41586-021-03974-6. www.nature.com/articles/s41586-021-03974-6 Información de la revista: Nature
Proporcionado por Wellcome Trust Sanger Institute Cita: Mutaciones en células hepáticas vinculadas a la enfermedad hepática y el metabolismo de las grasas (2021, 13 de octubre) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-10-mutations-liver-cells-linked-disease.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.