Mutaciones en un gen vinculadas a dos defectos congénitos distintos
ARRIBA: El ratón de la izquierda sobreexpresa el gen IRF6 y comparte malformaciones con el ratón de la derecha, que tiene el gen Tfap2anoqueado. El mouse en el medio es de tipo salvaje. “Los defectos son tan distintivos y, sin embargo, tan similares” dice Brian Schutte de la Universidad Estatal de Michigan, en un correo electrónico. “Como científico, fue la yuxtaposición de estas dos imágenes lo que inspiró TODA la historia”YOUSSEF KOUSA
Defectos del tubo neural como la espina bífida, donde una parte de la médula espinal no se cierra, puede ser causado por los mismos genes que provocan el labio hendido y el paladar hendido, según un informe de la semana pasada (25 de enero) en Human Molecular Genetics. Los científicos habían pensado previamente que los eventos biológicos que rodean el tubo neural y el desarrollo facial no estaban relacionados, pero estos nuevos resultados, tanto de modelos de ratones como de muestras humanas, los vinculan de una manera que puede tener que…
¿Qué diablos los investigadores han hecho es bastante notable. . . . Sugieren que estos tres genes forman una red que es una vía fundamental para múltiples procesos morfogenéticos [de desarrollo], dice Mary Marazita, directora del Centro de Genética Craneofacial y Dental de la Universidad de Pittsburgh. Ella no participó en el estudio, pero ha colaborado con varios de sus autores en el pasado. No puedo esperar para volver a algunos de nuestros datos sobre labio leporino con esta idea en mente.
El labio hendido y el paladar hendido son algunos de los defectos congénitos más comunes y afectan aproximadamente a uno de cada 700 nacimientos. Ocurren cuando las células que se forman a ambos lados de la cabeza no crecen hasta el centro de la cara donde normalmente se unirían. Esto puede dejar una abertura en el labio superior o el paladar del bebé. Los defectos parecen darse en familias, e investigaciones previas han identificado al menos 50 partes del genoma relacionadas con un mayor riesgo de hendidura.
Youssef Kousa, ahora miembro clínico del Childrens National Health System en Washington, DC, y el autor principal del estudio, era un estudiante de posgrado que criaba ratones transgénicos con la esperanza de comprender cómo un gen, el factor regulador de interferón 6 (IRF6), influía en la formación de labio y paladar hendido. Pero uno de los embriones que crió tenía defectos extraños no relacionados con el paladar, por lo que se lo llevó a su mentor de investigación, Brian Schutte, genetista molecular de la Universidad Estatal de Michigan.
La homeostasis del IRF6 es lo realmente importante. Tienes que tener esa cantidad mágica de Ricitos de oro.
Brian Schutte, Universidad Estatal de Michigan
No se parecía a nada que Kousa hubiera visto antes. Entre varias deformidades sorprendentes, al embrión de ratón, que sobreexpresaba el gen, le faltaba una parte de su cráneo y cerebro, lo que significa un defecto en el tubo neural, un cilindro hueco que se forma como precursor del cerebro y la médula espinal. No era lo que el equipo planeaba estudiar, pero era tan asombroso que necesitábamos seguirlo, dice Schutte a The Scientist.
Nueve años y cerca de 3000 experimentos después, el Los científicos identificaron un grupo de genes involucrados en el desarrollo tanto del tubo neural como del paladar.
El equipo comenzó criando más ratones que sobreexpresaban IRF6 y mostraban signos de alteración neural. defectos del tubo Plantearon la hipótesis de que si el gen hiperactivo estaba causando el defecto, cruzar los primeros ratones con otros que no expresaran IRF6 equilibraría las cosas y crearía ratones de aspecto normal. Lo hizo.
Pero también encontraron que tanto la sobreexpresión como la subexpresión de IRF6 conducían a defectos, aunque en diferentes partes del embrión. Demasiado IRF6 y los embriones mostraban defectos en la parte superior del tubo neural, como el primer embrión que encontró Kousa. Demasiado poco y tenían defectos estructurales en la cola, que según el equipo puede deberse o no a un defecto en el tubo neural.
Los investigadores no buscaron hendiduras en estos ratones en particular, aunque investigaciones previas han demostrado que el 100 por ciento de los ratones que carecen de IRF6 desarrollan este tipo de deformidades.
La homeostasis de IRF6 es lo que realmente importa. Tienes que tener esa cantidad mágica de Ricitos de oro. Si tiene demasiado, causará un defecto congénito, si tiene muy poco, causará un defecto congénito diferente, dice Schutte.
Los efectos parecen estar mediados por IRF6 s efecto sobre dos factores de transcripción, factor de transcripción AP2A (TFAP2A) y granulado como 3 (GRHL3), que ya se sabía que desempeñaban un papel en el desarrollo del labio y el paladar. Extrañamente, aunque se desarrollaron en diferentes defectos, tanto la sobreexpresión como la subexpresión de IRF6 condujeron a una regulación a la baja de GRHL3 y TFAP2A.
Los investigadores utilizaron una gran cantidad de animales. . . eso contribuye a la confianza del resultado, dice Katherina Walz, directora de la División de Modelado de Enfermedades Humanas de la Universidad de Miami, que no participó en el estudio. Agrega que las características físicas de los ratones en el estudio fueron realmente llamativas e impresionantes.
Para ver si el IRF6 funcionaba de manera similar en humanos, Schutte contactó a hospitales de todo el país. que almacenó muestras de pacientes con defectos del tubo neural. Estas muestras suelen ser difíciles de conseguir, ya que los investigadores estiman que entre 3,3 y 27,9 de cada 10.000 nacimientos en los Estados Unidos se ven afectados y muchos bebés no sobreviven. En cientos de muestras, su equipo encontró dos mutaciones diferentes de IRF6 en dos pacientes con espina bífida, lo que sugiere que el gen está involucrado en el desarrollo del tubo neural humano y en el del ratón.
Ninguna de las muestras sugirió que los pacientes humanos desarrollaran simultáneamente defectos del tubo neural y de hendidura. Un estudio epidemiológico anterior incluso mostró que los pacientes con labio hendido o paladar hendido tenían incluso menos probabilidades que la población general de tener espina bífida. Sin embargo, un paciente del estudio con espina bífida tenía exactamente la misma mutación en IRF6 que un paciente de un estudio anterior con una forma común de labio y paladar hendido, lo que demuestra que la variante está relacionada con defectos de nacimiento en diferentes tejidos que se desarrollan en diferentes momentos y lugares. Absolutamente no entendemos eso, dice Schutte.
Los investigadores creen que la diferencia puede estar en los antecedentes genéticos de los pacientes o en las exposiciones ambientales, pero esa es una pregunta para el trabajo futuro. El equipo espera que el trabajo conduzca a una mejor capacidad para evaluar los factores de riesgo genéticos para las familias y, por supuesto, eventualmente, a la prevención.
Mientras pensamos en el descubrimiento de genes y la identificación de la heredabilidad, es posible que no necesitemos busca más, más, más genes, dice Kousa. La respuesta podría estar en algunos de los genes que ya conocemos bastante bien.
YA Kousa et al., The TFAP2AIRF6GRHL3 se conserva en neurulación, Genética Molecular Humana, doi:10.1093/hmg/ddz010, 2019.
¿Le interesa leer más?
The Scientist ARCHIVES
Conviértase en miembro de
Reciba acceso completo a más de 35 años de archivos, así como TS Digest, ediciones digitales de The Scientist, historias destacadas, ¡y mucho más!Únase gratis hoy ¿Ya es miembro?Inicie sesión aquí