Nueva vía de detección de ADN encontrada en células humanas, ausente en ratones
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Investigadores de la Universidad de Washington han descubierto una nueva vía de detección de ADN que lanza un respuesta antiviral al material genético extraño en las células humanas. ahora se considera el principal regulador de las respuestas inmunitarias innatas de los mamíferos al ADN y falta o está inactivo en las células de los ratones. El hallazgo plantea dudas sobre la promesa de las terapias que se dirigen a cGAS-STING para la modulación inmunitaria, informan los investigadores hoy (24 de enero) en Science Immunology.
Esto parece ser un ADN- vía de detección que se ha pasado por alto por completo, probablemente porque gran parte de la investigación que se ha realizado ha utilizado sistemas murinos, dice Christian Holm, que investiga cGAS-STING en la Universidad de Aarhus y no participó en el estudio. El trabajo anterior sobre respuestas antivirales se ha centrado casi exclusivamente en cGAS-STING, agrega. Ahora viene esto y dice que hay otro camino. . . eso parece ser completamente independiente de STING y podría ser muy importante.
Tiene perfecto sentido [que esas células] tengan otro mecanismo de detección de ADN.
Alexiane Decout, EPFL
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Descrita por primera vez en 2013, la vía cGAS-STING desempeña un papel fundamental en la reacción inmune innata de las células a la infección viral. Al detectar ADN citosólico (generalmente un signo revelador de entrada viral), la enzima cGAS se une a la proteína transmembrana STING para desencadenar la producción de interferones y otras respuestas antivirales.
La vía se ha convertido en un objetivo popular. en el desarrollo de fármacos, con investigadores tratando de aprovechar la actividad de STING para la inmunoterapia contra el cáncer, o para calmarla en enfermedades autoinmunes en las que las respuestas inmunitarias innatas son hiperactivas.
Dan Stetson de la Universidad de Washington le dice a The Scientist que él y su equipo estaban estudiando los efectos de los virus promotores de tumores en cGAS-STING cuando se toparon con la nueva vía. La estudiante graduada Katelyn Burleigh generó líneas de células humanas que carecían de STING, dice, y descubrió que aún producían interferones cuando se transfectaban con ADN extraño.
Ensayos adicionales que utilizaron varios tipos de células humanas e inhibidores químicos indicaron que el ADN-PK, una enzima conocida por su papel en la detección y respuesta al daño del ADN en el núcleo celular, detectaba el ADN extraño en el citoplasma celular y lanzaba su propia respuesta independiente de STING.
No es la primera vez que el ADN -PK se ha implicado en las defensas antivirales. Geoffrey Smith y Brian Ferguson de la Universidad de Cambridge informaron en 2012 que la ADN-PK en células de ratón y humanas podría promover la producción de interferón en respuesta a la transfección con ADN extraño. Ese estudio, sin embargo, concluyó que la DNA-PK probablemente desencadenaba la respuesta a través de STING, no independientemente de ella.
Es bueno ver que otro grupo ha encontrado un papel importante para la DNA-PK en la detección de ADN extraño. , le dice Smith a The Scientist, y agrega que el artículo del equipo de Washington presenta algunos datos que respaldan la conclusión de que la nueva vía es independiente de STING.
Él señala que los ensayos que llevó a cabo el equipo el uso de inhibidores de DNA-PK pareció influir en las respuestas antivirales de manera diferente según el tipo de célula, un resultado que, según Stetson, podría tener que ver con las interacciones entre las vías DNA-PK y gCAS-STING en las diversas líneas celulares que utilizó el equipo. En algunos casos, las dos vías pueden antagonizar entre sí, escribe Stetson en un correo electrónico a The Scientist. Es algo en lo que estamos interesados.
Al examinar otras líneas de células de mamíferos, el equipo de Stetson detectó evidencia de la nueva vía de ADN-PK en células de primates no humanos y en células de rata. Pero los investigadores no pudieron encontrar la vía en las células de ratón, donde se ha llevado a cabo la mayoría de las investigaciones preclínicas sobre las terapias cGAS-STING.
Alexiane Decout, una científica investigadora que estudia STING en EPFL en Suiza que vio una versión preliminar del artículo en bioRxiv el año pasado, dice que no está sorprendida por el hallazgo, porque estudios previos ya indicaron diferencias entre las respuestas antivirales de humanos y ratones. La vía cGAS-STING del ratón se activa mucho más fácilmente que la humana, dice ella. Debido a que las vías reducen la activación en las células humanas, tiene perfecto sentido [que esas células] tengan otro mecanismo de detección de ADN.
Esta parece ser una vía de detección de ADN que se ha pasado por alto por completo.
Christian Holm, Universidad de Aarhus
La presencia de este segundo mecanismo podría tener implicaciones para los esfuerzos por modular las respuestas inmunitarias innatas en pacientes con enfermedades autoinmunes. Stetson y sus colegas proponen en su artículo que los medicamentos diseñados para amortiguar la actividad de cGAS-STING podrían necesitar combinarse con inhibidores de DNA-PK (varios de los cuales están en desarrollo clínico) para ser efectivos, aunque dado el papel adicional de DNA-PK en la reparación del ADN, no es claro cuán factible sería tal inhibición.
También hay aplicaciones potenciales para la nueva vía de detección de ADN en inmunoterapia, señala Leticia Corrales, quien tiene solicitudes de patentes sobre compuestos dirigidos a STING para el tratamiento del cáncer y trabaja en la compañía farmacéutica Boehringer Ingelheim en Viena.
Ella dice que mejorar la respuesta inmune innata a través de DNA-PK podría ayudar a promover la inmunidad antitumoral. Sin embargo, primero debemos confirmar que en los humanos esta vía es relevante para las respuestas inmunitarias antitumorales, dice, y agrega que los investigadores deberían ser muy cautelosos con respecto a los aspectos de toxicidad del uso de este enfoque.
Stetson, quien tiene una patente pendiente sobre la modulación de ADN-PK para el tratamiento de enfermedades, dice que su equipo ahora está explorando si la vía recién descubierta promueve la inmunidad a la infección viral y cómo la enzima ADN-PK maneja su doble función de promover la reparación del daño del ADN en el núcleo y desencadenar respuestas a ADN extraño en el citoplasma.
Para fines terapéuticos, el objetivo a largo plazo sería averiguar cómo manipular eso, dice, y convertir deliberadamente lo que normalmente sería una reparación en una respuesta inmunitaria innata realmente potente.</p
K. Burleigh et al., Human DNA-PK activa una vía de detección de ADN independiente de STING, Science Immunology, 5:eaba4219, 2020.
Catherine Offord es editora asociada de The Scientist. Envíele un correo electrónico a cofford@the-scientist.com.