Nuevas combinaciones de medicamentos antivirales demuestran el potencial terapéutico de COVID-19
Remdesivir (R), una vez incorporado en el ARN (panel superior), se elimina rápidamente por la exonucleasa SARS-CoV-2 (panel central); sin embargo, en presencia del inhibidor de la exonucleasa Pibrentasvir, el Remdesivir incorporado está en gran parte protegido contra la escisión (panel inferior). Estos resultados se obtuvieron utilizando un ensayo de espectrometría de masas. El panel superior muestra el ARN que contiene Remdesivir (R roja) junto con una imagen de un espectro de masas, que muestra el ARN intacto como el pico principal. En el panel central, el ARN se trata con exonucleasa, lo que resulta en la eliminación de nucleótidos y Remdesivir del ARN, como lo indican los picos de fragmentos de ARN más pequeños y la pérdida del pico de ARN intacto. Sin embargo, en presencia de Pibrentasvir, que inhibe la exonucleasa, el ARN permanece intacto (panel inferior), con un espectro de masas similar al del panel superior. Este resultado podría explicar por qué Remdesivir por sí solo tiene una eficacia limitada para COVID-19 debido a su rápida eliminación por la exonucleasa viral. Sin embargo, cuando se inhibe la exonucleasa, porque permanece el Remdesivir, se observa un efecto más potente sobre la replicación viral, como se describe en la publicación. Crédito: Jingyue Ju/Columbia Engineering
«COVID ha creado una crisis de salud pública sin precedentes, con graves efectos en la economía y la infraestructura globales; sin embargo, podemos usar el poder de la ciencia para detener esta pandemia», dice Jingyue, líder del equipo de Columbia. Ju, Samuel Ruben-Peter G. Viele Profesor de Ingeniería; profesor de ingeniería química y farmacología; y director, Centro de Tecnología del Genoma e Ingeniería Biomolecular.
«Esperamos que las combinaciones de medicamentos como las que encontramos inhiban poderosamente los virus de ARN como el SARS-CoV-2 y otros coronavirus que podrían conducir a futuras pandemias. Debido a que la polimerasa y la exonucleasa son enzimas altamente conservadas en los coronavirus con mutaciones muy raras que aparecen en variantes, anticipamos que las terapias desarrolladas para atacar estas enzimas deberían ser ampliamente aplicables a todos los coronavirus con el potencial de causar enfermedades graves».
SARS-CoV-2, el coronavirus que causa la pandemia mundial de COVID-19 , utiliza una proteína llamada polimerasa para replicar su genoma de ARN dentro de las células humanas infectadas. En teoría, la terminación de la reacción de la polimerasa debería detener la propagación del coronavirus, lo que llevaría a su erradicación por parte del sistema inmunitario del huésped humano. Sin embargo, el SARS-CoV-2 tiene dos enzimas clave que le permiten replicarse: la polimerasa que reproduce su ARN y una exonucleasa correctora que corrige errores en el proceso de replicación.
La presencia de la exonucleasa correctora es exclusivo de los coronavirus y es necesario para reducir el número de mutaciones y, por lo tanto, mantener la integridad y la función de los grandes genomas de ARN de los coronavirus. Por lo tanto, el enfoque de la vacuna ha sido bastante efectivo para contener la pandemia de COVID-19 porque los coronavirus no mutan con tanta frecuencia como el virus de la influenza y el VIH, que no tienen función de corrección y, por lo tanto, mutan con mayor frecuencia.
Nucleótido- Los inhibidores de la polimerasa viral a base de virus son fármacos muy exitosos para el tratamiento de las infecciones por el VIH y los virus de la hepatitis B y C. Sin embargo, debido a la presencia de la exonucleasa correctora en el SARS-CoV-2, que puede eliminar estos inhibidores del ARN, el inhibidor de la polimerasa Remdesivir, el único fármaco aprobado por la FDA para el COVID-19, no es tan eficaz como se esperaba en prevención de enfermedades graves. Si la exonucleasa pudiera inhibirse simultáneamente o evadirse su actividad, la replicación viral se bloquearía de manera más eficiente.
El equipo de investigación, dirigido por Ju y el Dr. Thiago Souza, Investigador Titular del Centro de Tecnología Tecnológica del Instituto Oswaldo Cruz Development in Health, decidió investigar si la combinación de inhibidores de polimerasa y exonucleasa podría trabajar en conjunto para inhibir la replicación del SARS-CoV-2 de manera más efectiva, o si los inhibidores de polimerasa con ciertas modificaciones podrían resistir la eliminación por parte de la exonucleasa. El equipo de ingeniería de Columbia concibió el proyecto general y realizó los estudios a nivel molecular para identificar las interacciones entre los inhibidores y las enzimas, utilizando un enfoque novedoso basado en la espectrometría de masas. El equipo brasileño diseñó y realizó los estudios celulares para medir los efectos inhibitorios de las combinaciones de fármacos sobre la reproducción del virus. El grupo del Dr. Thomas Tuschl en la Universidad Rockefeller y el equipo del Dr. Dinshaw Patel en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center produjeron los complejos de polimerasa y exonucleasa utilizados en los estudios moleculares.
El grupo de Souza demostró que los inhibidores de polimerasa y exonucleasa funcionan juntos para bloquear la capacidad del virus para reproducirse en las células pulmonares infectadas. «Si bien estos resultados se obtuvieron en un modelo de cultivo celular, elegimos deliberadamente inhibidores ya aprobados como medicamentos para el tratamiento de otras infecciones virales comunes, como las causadas por el VIH y los virus de la hepatitis, con el objetivo de poder llevarlos rápidamente a la práctica clínica». ensayos», anotó Souza.
El equipo ahora está explorando si los efectos antivirales mejorados de los medicamentos combinados se pueden demostrar en un modelo animal de COVID-19, con propiedades farmacológicas aceptables. Si los resultados son positivos, estos medicamentos pueden pasar rápidamente a ensayos clínicos, ya que han sido aprobados previamente para el tratamiento de otras infecciones virales. También establecieron una iniciativa con un consorcio de farmacólogos, virólogos, químicos médicos y biólogos estructurales para desarrollar nuevas terapias con perfiles mejorados de potencia y seguridad para COVID-19 según los descubrimientos informados en este estudio.
La investigación fue publicada en Communications Biology.
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Una nueva investigación respalda el sofosbuvir en combinación con otros antivirales para el COVID-19 Más información: Xuanting Wang et al, La combinación de medicamentos antivirales inhibe la polimerasa y la exonucleasa del SARS-CoV-2 y demuestra el potencial terapéutico de COVID-19 en cultivo de células virales, Communications Biology (2022). DOI: 10.1038/s42003-022-03101-9 Información de la revista: Communications Biology
Proporcionado por la Facultad de Ingeniería y Ciencias Aplicadas de la Universidad de Columbia Cita: Nuevas combinaciones de medicamentos antivirales demostrar el potencial terapéutico de COVID-19 (2022, 7 de marzo) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-03-antiviral-drug-combinations-covid-therapeutic.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.