Nuevo compuesto proporciona un innovador alivio del dolor
La estructura del compuesto 194 (barras amarillas) superpuesta en un trazado de electrofisiología que muestra corrientes de sodio reducidas (líneas amarillas frente a líneas negras) de las células tratadas con el compuesto 194. La estructura ilustra la interacción predicha de CRMP2 (rosa, PDB 2GSE) con el canal Nav1.7 (cian, PDB 6J8G). Crédito: Ciencias de la Salud de la Universidad de Arizona
Los investigadores de la Universidad de Ciencias de la Salud de Arizona están más cerca de desarrollar un analgésico no opioide seguro y eficaz después de que un estudio demostrara que un nuevo compuesto que crearon reduce la sensación de dolor al regular un mecanismo biológico. canal vinculado al dolor.
La mayoría de las personas experimenta dolor en algún momento de su vida, y los Institutos Nacionales de Salud estiman que 100 millones de personas en los EE. UU. sufren dolor crónico. Según el Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas, aproximadamente entre el 21 y el 29 % de los pacientes a los que se les recetan opioides para el dolor crónico los abusan y entre el 8 y el 12 % de las personas que usan un opioide para el dolor crónico desarrollan un trastorno por consumo de opioides. En 2019, casi 50 000 personas en los EE. UU. murieron por sobredosis relacionadas con opioides.
«El descubrimiento de fármacos para el dolor crónico está a la vanguardia de esta investigación, y se está ampliando por la intersección de la pandemia de COVID-19 y la epidemia de opioides», dijo Rajesh Khanna, Ph.D., director asociado del Centro Integral de Dolor y Adicción de Ciencias de la Salud de UArizona y profesor de farmacología en la Facultad de Medicina de UArizona Tucson. «El descubrimiento de fármacos es un proceso muy arduo. Nuestro laboratorio analizó un mecanismo fundamental del dolor, ideó una forma de diferenciarlo de los anteriores y encontró un compuesto que tiene el potencial como un nuevo tratamiento no opioide para el dolor».
El artículo, «La orientación selectiva de NaV1.7 a través de la inhibición de la interacción CRMP2-Ubc9 reduce el dolor en roedores», se publicó hoy en Science Translational Medicine.
El mecanismo biológico en El corazón de la investigación es NaV1.7, un canal de iones de sodio que anteriormente se relacionó con la sensación de dolor a través de estudios genéticos de personas con trastornos de dolor raros.
Las células nerviosas, o neuronas, usan corrientes eléctricas para enviar señales al cerebro ya todo el cuerpo, y los canales de iones de sodio son vitales para la capacidad de una célula para generar esas corrientes eléctricas. Cuando se estimula una neurona, el canal NaV1.7 se abre y permite que los iones de sodio cargados positivamente atraviesen la membrana celular y entren en la célula previamente cargada negativamente. El cambio de carga a través de la membrana celular genera una corriente eléctrica, que aumenta la excitabilidad de la neurona y pone en marcha una cascada de eventos que conducen al dolor.
Porque NaV1.7 es un objetivo validado por humanos para el dolor, múltiples intentos han tratado de detener el dolor mediante el uso de inhibidores de los canales de iones de sodio para bloquear NaV1.7. Ninguno ha tenido éxito. El Dr. Khanna y su equipo adoptaron un enfoque diferente en lugar de bloquear NaV1.7, querían regularlo indirectamente.
Usando un compuesto que diseñaron y llamaron 194, el equipo reguló con éxito la activación de NaV1.7 en el laboratorio usando células nerviosas de cuatro especies diferentes, incluidos los humanos. En modelos animales, el 194 fue efectivo para revertir el dolor en seis modelos de dolor diferentes en ambos sexos.
Los investigadores también encontraron que el 194 también puede promover el alivio del dolor al activar el sistema opioide endógeno o natural del cuerpo. Una vez producidos, los opioides endógenos activan receptores que producen cambios fisiológicos como el alivio del dolor. Y 194 lo hizo sin causar problemas de rendimiento motor, conductas depresivas o adicción.
Finalmente, el Dr. Khanna y el equipo observaron un efecto sinérgico cuando se combinó 194 con morfina y gabapentina. Esta es una señal prometedora de que 194 también podría usarse en una estrategia de reducción de dosis para analgésicos que tienen efectos secundarios negativos, incluidos los opioides, mientras se mantienen altos niveles de alivio del dolor.
La ciencia detrás de 194
Dra. La investigación anterior de Khanna identificó una proteína, la proteína 2 mediadora de la respuesta a la colapsina (CRMP2) y una enzima, Ubc9, que desempeñan un papel en la activación de NaV1.7. CRMP2 es una proteína que se une a NaV1.7 y la transporta a la membrana celular, donde los iones de sodio se transfieren luego a la célula. Ubc9 es una enzima que etiqueta CRMP2 con otra proteína, una pequeña proteína modificadora similar a la ubiquitina, para controlar específicamente el control directo de NaV1.7.
Con base en este conocimiento, el Dr. Khanna y el equipo se propusieron determinar si podían regular directamente la actividad de NaV1.7 al bloquear la interacción de Ubc9 con CRMP2. Los miembros del equipo incluyen a May Khanna, Ph.D., profesora asociada de farmacología y miembro del Instituto BIO5, Vijay Gokhale, Ph.D., profesora asociada de investigación en el Instituto BIO5, y Samantha Perez-Miller, Ph.D., investigadora y científica en el Departamento de Farmacología, examinó 50.000 moléculas pequeñas existentes para identificar aquellas con una estructura similar a Ubc9.
Seleccionaron menos de 50 de las coincidencias más cercanas, que luego se probaron en el laboratorio del Dr. Khanna para ver si su presencia suprimiría la entrada de sodio a través de NaV1.7. Los hallazgos fueron prometedores, por lo que el equipo fijó su mirada en desarrollar un compuesto único y más efectivo.
El resultado fue 194, que UArizona patentó y autorizó a la puesta en marcha de Regulonix LLC a través de Tech Launch Arizona, la oficina de UArizona que comercializa invenciones derivadas de la investigación universitaria. Dres. Khanna y Gokhale fundaron Regulonix LLC en 2016 para abordar la creciente epidemia de opioides mediante el desarrollo de nuevas formas no adictivas de tratar el dolor y la comercialización de esas innovaciones.
Si bien 194 es una gran promesa para el alivio del dolor, el Dr. Khanna y el equipo ha estado trabajando con el Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales de los Institutos Nacionales de la Salud para optimizar el compuesto. En este caso, un equipo de NCATS se centra principalmente en mejorar la vida media de 194, el tiempo que tarda un medicamento en reducirse a la mitad en su cuerpo, y sus propiedades similares a las de los medicamentos.
Es un paso importante para optimizar el potencial del compuesto como medicamento para aliviar el dolor y avanzar a la siguiente etapa, donde los investigadores solicitarán la aprobación de la Administración de Drogas y Alimentos para comenzar los ensayos clínicos.
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La empresa emergente Regulonix de la UA licencia candidatos a medicamentos analgésicos no opiáceos que son más efectivos que la morfina Más información: La orientación selectiva de NaV1.7 a través de la inhibición de la interacción CRMP2-Ubc9 reduce dolor en roedores, Science Translational Medicine (2021). www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abh1314 Información de la revista: Science Translational Medicine
Proporcionado por la Universidad de Arizona Cita: Nuevo compuesto proporciona un alivio innovador del dolor (2021, 10 de noviembre) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-11-compound-pain-relief.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.