Nuevo método de perfilado celular podría acelerar el descubrimiento de fármacos contra la tuberculosis
Una ilustración médica de la bacteria Mycobacterium tuberculosis resistente a los fármacos. Crédito: CDC/Alissa Eckert; James Archer
Una nueva tecnología que combina imágenes de alto rendimiento y aprendizaje automático podría acelerar el descubrimiento de medicamentos para combatir la tuberculosis, que durante generaciones ha matado a más personas en todo el mundo que cualquier otra enfermedad causada por un solo agente: 4000 personas cada día.
El tratamiento actual requiere múltiples fármacos durante al menos seis meses y, a veces, años, y la resistencia a los antibióticos está creciendo, lo que aumenta la urgencia de encontrar nuevos tratamientos.
Sin embargo, el descubrimiento de fármacos normalmente requiere la producción de cientos de derivados de un compuesto original para encontrar la versión más efectiva. La nueva tecnología denominada MorphEUS (Evaluación Morfológica y Comprensión del Estrés por Drogas) proporciona una forma rápida, eficiente y rentable de determinar cómo actúan compuestos específicos para destruir Mycobcterium tuberculosis (M. tb), la bacteria que causa la tuberculosis.
«Necesitamos con urgencia terapias más cortas y efectivas contra la TB, y MorphEUS nos permite examinar candidatos a fármacos, ver cómo afectan realmente a la célula y aprender qué fármacos tienen formas únicas de matar la M. tb», dijo Bree Aldridge, profesor asociado de biología molecular y microbiología en la Facultad de Medicina de la Universidad de Tufts y autor principal del artículo asociado sobre la nueva plataforma publicado en línea en Proceedings of the National Academies of Sciences (PNAS) el 17 de julio.
Aldridge y sus colegas aplicaron MorphEUS a 34 antibióticos actualmente disponibles para los cuales ya se establecieron modos de acción y tres compuestos no comerciales. MorphEUS clasificó los medicamentos correctamente el 94 por ciento de las veces. En los casos restantes, MorphEUS identificó vías objetivo previamente desconocidas.
La búsqueda de nuevos tratamientos para la TB se ha visto obstaculizada por las dificultades para identificar la actividad biológica de los compuestos al principio del proceso de descubrimiento de fármacos y la necesidad de aclarar el mecanismo. de acción de las terapias existentes. Los antibacterianos matan a los patógenos a través de acciones moleculares específicas, por ejemplo, destruyendo la pared celular del microbio o inhibiendo la síntesis de proteínas. Los medicamentos dejan pistas sobre su modus operandi particular: el desmoronamiento físico característico de las células bacterianas, que puede afectar la longitud, el ancho, la forma de estructuras como el cromosoma, la capacidad de tinción y otras propiedades. El perfil morfológico para categorizar los medicamentos según estos cambios está bien establecido con patógenos como E. coli, pero el equipo de Aldridge fue el primero en probarlo con M. tb.
«Descubrimos que los enfoques convencionales de perfiles morfológicos no no funcionó con M. tb, porque la respuesta inherente de la bacteria al tratamiento fue extremadamente variable y los cambios en la morfología fueron mucho menos obvios que en bacterias como E. coli», dijo Trever C. Smith II, coautor del artículo. e investigador postdoctoral en el laboratorio de Aldridge.
MorphEUS aprovecha esta variación incorporando mediciones de la propia heterogeneidad en perfiles morfológicos y combinando este conjunto de características mejoradas con el aprendizaje automático y otras herramientas analíticas complejas. Redes web y matrices visualizan el análisis de datos. Por ejemplo, gran parte de la heterogeneidad en los patrones de tinción en M. tb se debe a su pared celular gruesa y compleja. Hay una mayor tinción y menos variación en los patrones de tinción cuando M. tb se trata con antibióticos dirigidos a la pared celular en comparación con otras clases de antibióticos. «Con MorphEUS, usamos la distribución de la tinción en una gran cantidad de bacilos para aprender cómo actúa cada fármaco en M. tb», dijo Aldridge. «Del mismo modo, observamos la intensidad de la tinción y la propagación de ese brillo a través de miles de células para identificar patrones más sutiles».
MorphEUS también puede determinar si los medicamentos tienen efectos secundarios o fuera del objetivo que de otro modo serían difíciles de detectar. identificar. Tales mecanismos complejos de acción farmacológica pueden ser clave en el diseño de terapias multifarmacológicas.
«Esperamos que el éxito de MorphEUS en el perfilado de la acción farmacológica en un organismo como M. tb con una heterogeneidad inherente significativa y una sensibilidad citológica sutil hará que útil en otros patógenos y tipos de células», dijo Aldridge, quien también es miembro principal de la facultad del Centro Tufts para el Manejo Integrado de la Resistencia a los Antimicrobianos, miembro de las facultades del programa de inmunología y microbiología molecular en la Escuela de Graduados en Ciencias Biomédicas de Tufts, y profesor adjunto profesor asociado de la Escuela de Ingeniería de la Universidad de Tufts.
MorphEUS, como todas las técnicas de perfilado citológico, se basa en datos y en la clasificación entre un grupo de otros perfiles. Requiere múltiples perfiles representativos de M. tb tratados con compuestos que se sabe que se dirigen al mismo objetivo celular amplio. A medida que se expande el conjunto de medicamentos, la precisión y la resolución de MorphEUS mejorarán. MorphEUS también tiene una capacidad limitada para identificar vías diana de compuestos con nuevos mecanismos de acción que son diferentes a los otros fármacos perfilados en el conjunto de referencia.
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Las pruebas de detección de fármacos y CRISPR se combinan para ayudar a fabricar mejores fármacos contra el cáncer Más información: Trever C. Smith et al, Morphological profiling of tubercle bacilli identifica las vías de acción de los fármacos, Actas de la Academia Nacional de Ciencias (2020). DOI: 10.1073/pnas.2002738117 Información de la revista: Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias
Proporcionado por la Universidad de Tufts Cita: Nuevo método de perfilado celular podría acelerar el descubrimiento de fármacos contra la tuberculosis (2020, 23 de julio) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-07-cell-profiling-method-tuberculosis-drug.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.