Nuevo modelo de ratón predice dos fracasos de ensayos clínicos en humanos
ARRIBA: Ratones atrapados en la naturaleza sirvieron como sustitutos gestacionales para ratones de laboratorio con el objetivo de sembrar la descendencia con un microbioma más natural.PIXABAY, BEN FREWIN</p
Un nuevo modelo de ratón diseñado con un microbioma similar al de los ratones salvajes puede predecir mejor las respuestas humanas a algunos medicamentos que los ratones de laboratorio de uso común, según un estudio publicado hoy en Science . Los autores repitieron dos estudios preclínicos que habían demostrado resultados positivos en ratones solo para fallar cuando llegaron a las pruebas en humanos. Con los nuevos modelos, el equipo vio resultados que se parecían a los de las drogas’ efectos en las personas en lugar de los resultados previamente engañosos en ratones.
Los ratones pueden ser un modelo valioso para la investigación biomédica temprana, pero muchos de los medicamentos que demuestran resultados prometedores en estos animales todavía fallan en los ensayos con humanos. Las características como la genética y la fisiología a menudo tienen la culpa, pero los investigadores son…
Los métodos que utilizaron los investigadores muestran un gran potencial para revelar mecanismos que han desafiado la investigación traslacional durante años, dice Allison Weis, una estudiante de postdoctorado que estudia inmunología y el microbioma de la Facultad de Medicina de la Universidad de Utah, que no participó en el trabajo. Los hallazgos de este estudio ilustran el poder de la microbiota bacteriana, fúngica y viral.
En la mayoría de los trabajos preclínicos, los investigadores usan ratones endogámicos que expresan ciertos genes y se crían en ambientes estériles. Según Stephan Rosshart, quien realizó los experimentos en el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales, esto sería comparable a un humano mantenido en condiciones completamente estériles desde el nacimiento hasta la edad adulta, sin contraer una infección, ni siquiera un resfriado común en toda su vida. Tal experiencia del mundo no real probablemente distorsionaría su respuesta inmunológica.
Hay un lado positivo de que, ahora, un mejor modelo de ratón está disponible para confirmar o refutar resultados prometedores en ratones de laboratorio tradicionales.
Franck Carbonero, Universidad Estatal de Washington
Después de asistir a una conferencia hace unos seis años, donde escuchó por primera vez la palabra microbioma, Rosshart, un gastroenterólogo que ahora trabaja en el Centro Médico Universitario Frieberg, sintió curiosidad por si un ratón con un microbioma más salvaje que representara la coevolución del ratón y las bacterias, virus y hongos que viven en él podría proporcionar un modelo más preciso de los humanos y sus propios microbiomas.
Así que pasó de realizar endoscopias a pelear con ratones al aire libre. Al principio fue difícil, pero dice que ahora es un experto en atrapar ratones salvajes y ha recolectado más de 1,000 de trampas con mantequilla de maní colocadas en establos de caballos alrededor de Maryland y Washington, DC.
Hay una razón los investigadores utilizan las cepas de ratón endogámicas más limpias. Con genomas secuenciados y variabilidad limitada, son más fáciles de estudiar. Rosshart y su equipo aprovecharon esa confiabilidad y trasplantaron embriones de ratones C57BL/6, la cepa de ratón de laboratorio más utilizada, a ratones salvajes hembra, que luego dieron a luz a lo que el grupo denominó salvajes. Transferir un embrión como este es una práctica común en la investigación, pero esta es la primera vez que los embriones del laboratorio se transfieren a animales salvajes. El objetivo era garantizar que las crías silvestres estuvieran expuestas a los microbios de las madres sustitutas en el canal de parto, al igual que un ratón recién nacido en la naturaleza.
En esencia, tienes la genética de un conocido cepa de laboratorio con una especie de microbiota de ratones salvajes, dice Joseph Petrosino, un microbiólogo del Baylor College of Medicine que ha trabajado con algunos de los investigadores antes, pero no participó en este estudio.
Para averiguar cómo los salvajes funcionarían como modelos preclínicos, el grupo de Rosshart eligió dos tratamientos dirigidos al sistema inmunitario que tuvieron resultados extremadamente prometedores en ensayos con ratones pero que tuvieron efectos catastróficos o ninguno cuando se probaron en humanos.
El primer experimento probó un monoclonal anticuerpo, CD28SA, para atacar las células T reguladoras. En el estudio original con ratones publicado en 1999, los animales que recibieron el tratamiento mostraron una proliferación de células T, lo que redujo la inflamación. Los investigadores pensaron que podría usarse en pacientes con trastornos autoinmunes o que se sometían a trasplantes. Desafortunadamente, los primeros pacientes humanos que recibieron el fármaco experimentaron el efecto contrario: un aumento peligroso de la inflamación y el ensayo se detuvo.
Cuando Rosshart y su equipo repitieron el estudio, los ratones C57BL/6 mostraron la misma respuesta positiva que tenían en el trabajo original, pero los salvajes reaccionaron con una mayor inflamación, como lo habían hecho los humanos. Este modelo podría haber predicho el resultado humano y evitado que se llevara a cabo el ensayo, dice Rosshart.
El grupo replicó un segundo estudio de un anticuerpo diseñado para tratar la sepsis y obtuvo resultados similares: los ratones C57BL/6 demostraron resultados engañosamente positivos, mientras que los salvajes respondieron al tratamiento de una manera similar a los humanos.
Estas observaciones representan otra advertencia para los investigadores médicos traslacionales de que los ratones de laboratorio son predictores muy imperfectos de la traducción de los resultados a los humanos. Pero hay un lado positivo que, ahora, un mejor modelo de ratón está disponible para confirmar o refutar resultados prometedores en ratones de laboratorio tradicionales, dice Franck Carbonero, que estudia microbiología intestinal en la Universidad Estatal de Washington.
No quiero para crear la impresión. . . que los ratones de laboratorio son horribles para la investigación y no deberíamos hacer nada con ellos, dice Rosshart, y enfatiza que los salvajes pueden ser más adecuados para ciertos tipos de investigación, como la inmunología. Pero se pueden mejorar los ratones de laboratorio, y eso es lo que estamos tratando de hacer.
S. Rosshart et al., Los ratones de laboratorio nacidos de ratones salvajes tienen microbiota natural y modelan las respuestas inmunitarias humanas, Science, doi:10.1126/eaaw4361, 2019.
Emma Yasinski es una reportera independiente que vive en Florida. Síguela en Twitter @EmmaYas24.
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